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Aspectos básicos de la vasodilatación.
La relajación del músculo liso permite el
aumento del radio del lumen de los vasos san-
guíneos. Esta relajación ocurre ya sea como
resultados de la remoción del estímulo contráctil,
es decir, iniciar la salida del intracelular del Ca
2+
,
hacia el extracelular o al retículo sarcoplásmico,
o por una acción directa que inhiba el mecanis-
mo contráctil, o sea, inhibiendo la señalización
que finalmente fosforilará la MYPT1, “detenien-
do” así la vasoconstricción. En otras palabras,
sin importar cuál de los dos sea el involucrado,
el proceso de relajación requiere de una dismi-
nución del [Ca
+2
]i, y un aumento en la actividad
de la fosfatasa de la cadena liviana de miosina
(MLCP).
Dentro de los agentes vasodilatadores más
importantes en el período neonatal, encontramos
el óxido nítrico (NO), gasotransmisor producido
en el endotelio, por la enzima NO sintasa (NOS).
Se conocen tres isoformas de NOS, inducible
(iNOS), endotelial (eNOS) y neuronal (nNOS).
La eNOS es el regulador más importante en la
producción de NO en la circulación pulmonar
perinatal
3
. La eNOS cataliza la oxidación de L-
arginina a L-citrulina, que involucra la activación
de una molécula de oxígeno (O
2
) gracias a la
presencia de tetrahidrobiopterina (H4B), que al
ser reducida permite la formación de NO, este gas
difunde a la vecina célula muscular lisa, donde
estimula a la Guanilato Ciclasa Soluble (sGC)
catalizando la producción de Guanosín Mono-
fosfato cíclico (cGMP), el segundo mensajero
predominante en la vía vasodilatadora (28,29).
En el endotelio vascular, la Arginasa-2 (Arg-2),
compite con la NOS por la L-Arginina, y un
predominio de la función arginasa, se asocia con
disfunción endotelial
26
. Además, la función endo-
telial durante los primeros días de vida parecería
no ser óptima, pues la respuesta a metacolina -un
análogo no hidrolizable de acetilcolina- mediante
la activación de los receptores muscarínicos de
la célula endotelial es baja en recién nacidos sa-
nos
27,28
(Figura 1).
Otro gasotransmisor que activa la sGC es el
monóxido de carbono (CO), aunque de manera
menos potente que la activación por NO. Este
transmisor es sintetizado por la Hemoxigenasa
(HO)
29,30
. La HO es una enzima microsomal con
tres isoformas diferentes, HO-1 es inducida fren-
te a estímulos tales como radiación ultravioleta,
peróxido de hidrógeno (H
2
O
2
), hipoxia, pro-oxi-
dantes, inflamación, metales pesados y NO
30
, la
HO-2, está normalmente expresada las capas en-
doteliales y musculares de los vasos sanguíneos
y generan CO que modula el tono vascular bajo
condiciones fisiológicas, HO-3, comparte una
considerable homología con HO-2, aún no tiene
una función claramente descrita
30
(Figura 1).
La generación de cGMP es mediada por iso-
formas de la enzima sGC y Guanilato Ciclasa
particulada (pGC)
3,31
. La pGC es estimulada por
péptidos natriuréticos
31
, mientras que, la sGC es
estimulada por NO y CO. La sGC puede existir
en dos formas distintas, la forma nativa o reduci-
da, contenedora del grupo heme, que es la forma
receptora endógena de NO, y la forma oxidada o
que pierde el grupo heme, asociada a condiciones
del tipo estrés oxidativo e involucrada en el desa-
rrollo de variadas enfermedades cardiovasculares.
La forma libre del grupo heme ya no es sensible
al NO y se denomina como disfuncional
31
.
El cGMP activa variados sistemas efectores,
tales como la Proteína Quinasa dependiente de
cGMP (PKG-1), que fosforila distintas proteínas
blancos, que finalmente regulan de manera nega-
tiva la contracción mediada por la quinasa Rho
A (ROCK-2), inhibiendo la acción de la vía in-
dependiente de calcio de la vasoconstricción
32,33
.
ROCK-2 tiene un importante rol en la mediación
de la vasoconstricción y el remodelamiento vas-
cular en la patogénesis de la hipertensión pulmo-
nar. ROCK induce la vasoconstricción mediante
la fosforilación de la subunidad de la fosfatasa
de la cadena liviana de la miosina, por lo tanto,
disminuyendo la actividad fosfatásica y aumen-
tando la contracción del músculo liso vascular
3
(Figura 1).
Otro agonista vasodilatador de importancia
en la circulación pulmonar, durante el período
neonatal, es la prostaciclina. Esta juega un papel
importante en la salud cardiovascular, específi-
camente modulando la vasodilatación a través
de la relajación del músculo liso, al igual que la
PKG-1, inhibe principalmente la ROCK quinasa,
bloqueando la vía vasoconstrictora independiente
de calcio
34
. La biosíntesis de la prostaciclina co-
mienza con la liberación de ácido araquidónico
(AA) desde la membrana plasmática por fosfo-
lipasa A
2
(PLA
2
), y posteriormente a través de
la acción de ciclo-oxigenasas (COXs), catalizan
la conversión de AA en prostaglandinas, dentro
de las cuales se incluye prostaciclina (PGI2) y
tromboxano (TXA
2
). La síntesis de PGI
2
está
regulada por diferentes procesos intracelulares,
incluyendo la fosforilación por quinasas de pro-
teínas y la modificación de factores de transcrip-
ción nucleares
34
.
La prostaciclina ejerce su efecto a través de
su receptor (IP), este está conformado por siete
dominios transmembrana acoplado a proteína G
estimuladora alfa ligante de guanosina (Gαs)
35
.
Rev Chil Enferm Respir 2017; 33: 308-315
Mecanismos regulatorios del tono vascular pulmonar neonatal. Una perspectivamolecular