Neumol Pediatr 2022; 17 (4): 126 - 128 Revista Neumología Pediátrica | Contenido disponible en www.neumologia-pediatrica.cl 127 Actualización en Fibrosis Quística: Fagoterapia: ¿Es el futuro para tratar bacterias miltirresistentes? Los bacteriófagos virulentos o líticos se unen a través de sitios receptores específicos, que son una amplia variedad de componentes de la superficie celular, incluyendo proteínas, oligosacáridos, ácidos teicoicos, peptidoglicanos y lipopolisacáridos. Para multiplicarse en una célula bacteriana, se inserta el fago que introduce su DNA e induce al RNA mensajero para la formación de una nueva proteína y síntesis de partículas virales. Estas se ensamblan y forman más de 100 nuevos virus que pueden liberarse y cada uno de ellos es capaz de infectar una nueva célula. Los ciclos de infección tienen el potencial de continuar hasta que todas las bacterias han sido eliminadas (9). Los fagos están naturalmente equipados con despolimerasas y endolisinas, enzimas transmitidas y liberadas en las últimas etapas del ciclo de replicación, las que degradan el peptidoglicano bacteriano, ayudan en la lisis celular y juegan un papel importante disolviendo la dura matriz externa del biofilm. Aunque la difusión de ellos puede ser lenta, estos conservan su capacidad para unirse y lisar metabólicamente células persistentes latentes o de crecimiento lento (a diferencia de los antibióticos). Este mecanismo también facilita el paso de moléculas antibióticas a la estructura del biofilm, lo que ha permitido su uso en terapia conjunta (10). Estudios han demostrado que los fagos administrados con fines terapéuticos son capaces de regular y reducir los niveles elevados de inflamación, con disminución de la expresión del receptor Toll (TLR) que conduce a la activación del regulador de transcripción, factor nuclear kB (NF-kB), con aumento de producción de citoquina antiinflamatoria ( IL10),disminución de citoquinas proinflamatorias (TNFα , IL1 ,IL8), infiltración celular y fagocitosis; además son capaces de inhibir el exceso de radicales libres de oxígeno (11). La capacidad inmunomoduladora de los fagos es un campo aun no completamente estudiado que requiere mayor investigación. Si bien el uso de la fagoterapia (FT) para combatir infecciones bacterianas aún no ha llegado a la estandarización debido a datos preclínicos insuficientes, se ha accedido a ella para su uso por motivos compasivos y de investigación con pocos informes de eventos adversos. Se ha utilizado la FT en cohortes de personas que sufren de obstrucción mucosa bronquial como la FQ, bronquiectasias no relacionadas con la FQ, disquinesia ciliar primaria, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en etapa terminal, cuando se han agotado todas las demás opciones de erradicación. En todas las aplicaciones médicas de FT, ya sea dérmica, intravenosa o inhalada, se requiere una cuidadosa selección de atributos como la adsorción, la replicación y distribución, además del conocimiento de la caracterización genómica y morfológica completa de cada fago. Por las razones antes mencionadas, se ha desarrollado el protocolo de estudio PHAGEFORCE (13), para recopilar datos de manera estandarizada, utilizando un registro de pacientes. Este estudio ayudará a evaluar el perfil de seguridad de los protocolos de terapia de fagos aplicados para tres vías diferentes de administración. La preparación de bacteriófagos puede ser un clon único (monoclonal) activo contra una especie de bacteria (monovalente) o en forma de cócteles que son capaces de ser utilizados contra una amplia gama de patógenos. Uno de los más importantes es un bacteriófago de estafilococo monoclonal, altamente virulento, activo contra el 80–95% de las cepas de S. aureus, incluido el SAMR. También existen cocteles de fagos activos contra Estreptococcus, P. aeruginosa, Proteus mirabillis y Eschiricha coli . Terapia de fagos inhalados Estudios que datan de 1936 en Europa del Este, Georgia, Rusia y Polonia, han utilizado durante mucho tiempo y hasta la actualidad la FT contra una gama de patógenos pulmonares, como E. coli, Klebsiella, Estreptococcus,Staphylococcus y Pseudomona. Los resultados han demostrado una eficacia del 80-100%, aunque en algunos ha habido fracaso debido a la falta de una mejor comprensión de la especificidad del fago, control de calidad y problemas de estabilidad (12). Es así que actualmente no se ha otorgado autorización de comercialización o aprobación para tratar infecciones humanas, aunque en los aspectos normativos ha habido avances significativos en la regulación e implementación de terapias personalizadas. La terapia moderna con fagos ha recorrido un largo camino y se han mejorado las técnicas de inhalación y aerosolización que ha ayudado a llenar estos vacíos en el conocimiento. Las diferencias en las características bioquímicas y físicas usadas para la terapia inhalatoria pueden causar una entrega subóptima bronquial, como ocurre con los antibióticos inhalados si el uso de agentes o dispositivos de entrega son inapropiados, por lo tanto, la eficacia de la inhalación de fagos debe probarse por adelantado. Un estudio in vitro reciente usando diversos nebulizadores demostraron que los fagos pueden actuar de forma no predictiva en términos de administración pulmonar después de la inhalación, dado que las diferencias en las características bioquímicas y físicas de ellos pueden causar una entrega subóptima al sitio de destino. Una alternativa a la nebulización es la inhalación de polvo seco, que ha sido evaluada para estabilidad y eficacia de administración en una variedad de condiciones, lo que sugiere que puede ser más ventajoso que su equivalente en solución. Para los lectores interesados recomiendo la referencia de Ben Porat S y colaboradores (15). Gran parte de la literatura hasta la fecha apoya el hallazgo de que los fagos no provocan inflamación en el tejido pulmonar cuando está adecuadamente purificado; y los conocimientos recientes sobre las reacciones huésped-fago sugieren que ellos ejercen efectos antiinflamatorios a través de mecanismos no relacionados con su acción antibacteriana, independientemente de la ruta de entrega. Desafortunadamente, la cantidad de ensayos clínicos para infecciones respiratorias es escasa y muchos de estos estudios aún no se han completado. Al momento actual hay 2 estudios en reclutamiento sobre la acción de fago y P. auriginosa (NCT04684641- NCT04596319) en pacientes con fibrosis quística; y la fundación de FQ de Estados Unidos (CFF) ha destinado en 2022 US 1 millón para desarrollar nuevas terapias con fagos, dada la amenaza del aumento de cepas multirresistentes. CONCLUSIONES La FT es una de las posibles alternativas o complementos más prometedoras en el tratamiento de multirresistencia bacteriana. Sin embargo, a pesar de la eficacia demostrada de los fagos todavía hay muchos factores que requieren una mayor investigación. Esto enfatiza la necesidad urgente de promover y explorar enfoques alternativos, distintos a los antibióticos, que puedan usarse solos o como terapia adjunta para mejorar los resultados clínicos y reducir la mortalidad en pacientes con FQ. A pesar de las preocupaciones descritas aquí, la FT inhalada tiene un gran potencial y representa una nueva modalidad que actúa en múltiples frentes para resolver la infección respiratoria, incluso contra cepas resistentes a los medicamentos.
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