EntrarRegistrarse

Logo SAVALnet Logo SAVALnet

29 Abril 2013

Trombosis venosa en el síndrome nefrótico

Los pacientes con el síndrome nefrótico tienen mayor frecuencia de trombosis venosa, especialmente trombosis de vena profunda y de la vena renal. La embolización pulmonar (en su mayoría asintomática) es relativamente común, y existen publicaciones de casos de trombosis venosa cerebral. Además, la condición arterial (con integridad física y cerebral) en estas personas también ocurre más frecuentemente que en la población general.

La trombosis en personas con síndrome nefrótico

Los eventos trombóticos en el síndrome nefrótico se complican en un 25% de los pacientes. Esto se observó por primera vez en el siglo 19 por Howship W. Dickinson, quien señaló que "cuando los propios riñones son el asiento de la enfermedad crónica, que implica la pérdida de albúmina,. . . la sangre en sus vasos, como en otros, se vuelve coagulablemente mórbida para su drenaje”. Esta observación se perfeccionó con la asociación entre una condición específica renal (síndrome nefrótico) y la trombosis venosa, según lo informado por Harry A. Derow y colegas en 1939.

Aunque existieron debates en cuanto a causa y efecto, ahora vemos el síndrome nefrótico como un estado trombofílico o de hipercoagulabilidad. Esta conclusión se basa en la presencia de elevados niveles plasmáticos de fibrinógeno y de otros factores de coagulación, de la mayor  generación de tromboplastina y trombocitosis observada en 35 pacientes con nefrosis no tratados que carecían de azotemia o trombosis clínica. Poco después, R.H. Kauffmann y colaboradores sugirieron que el estado trombofílico del síndrome nefrótico es consecuencia de la pérdida del anticoagulante endógeno antitrombina III en la orina como resultado de la alteración de la permeselectividad de la membrana basal glomerular. El concepto de permeabilidad se propuso primero en 1967 con el uso de animales para la inmunidad mediada por el síndrome nefrótico. Después de esto, varias investigaciones abordaron los determinantes de exclusión molecular en función del tamaño y la carga, y su modificación en la nefrosis, incluyendo a la enfermedad con cambios mínimos. Por lo tanto, el mecanismo de base para la permeselectividad del glomérulo fue informado por observaciones hechas con respecto al síndrome nefrótico, y una posible explicación para el estado trombótico de la nefrosis deriva de una detallada comprensión de la permeselectividad glomerular.

Desde entonces, se han identificado varios mecanismos que promueven la trombosis en pacientes con nefrosis. En general, estos entran en dos categorías: pérdida urinaria de proteínas que previenen la trombosis y el incremento de la síntesis de factores estimuladores (figura 1). Con respecto a la prevención de la trombosis, del 40 al 80% de los pacientes con el síndrome nefrótico disminuyen sus concentraciones circulantes de antitrombina III, a causa de la pérdida urinaria de anticoagulante. También parece que se reducen la actividad de la proteína C y los niveles de proteína S en individuos con síndrome nefrótico, aunque estos hallazgos no se han observado de forma constante.

 Figura 1: los mecanismos del estado de trombofilia en el síndrome nefrótico
 
Se muestra un glomérulo con varios mecanismos promovedores de trombosis en personas con síndrome nefrótico. Estos incluyen aumento de la concentración urinaria de proteínas que previene la trombosis (como la antitrombina III y, posiblemente, las proteínas C y S) y un incremento de la síntesis de factores que estimulan la trombosis (factores V y VIII, factor de von Willebrand, inhibidor de la α2-plasmina, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y fibrinógeno).
 
Lo que sí se ha podido demostrar son las anormalidades en los factores que gatillan la trombosis en proteínas procoagulantes y fibrinolíticas. La activación de la coagulación secundaria en pacientes con síndrome nefrótico se acompaña por el aumento de los factores V y VIII, el factor de von Willebrand, fibrinógeno y α2-macroglobulina, probablemente debido al incremento de la síntesis. Se cree que la elevación de estas especies de alto peso molecular es un reflejo de la mayor síntesis de fase aguda. La hiperfibrinogenemia, en particular, es una respuesta de la síntesis hepática a la hipoalbuminemia de la nefrosis. Este aumento de fibrinógeno activa la agregación de plaquetas, proporciona sustrato para la formación de fibrina, estimula la viscosidad de la sangre, y promueve la agregación de eritrocitos.
 
También acompañan al síndrome nefrótico la trombocitosis leve y la hiperreactividad plaquetaria. Esta última, que se encuentra en aproximadamente el 70% de los pacientes, es multifactorial y puede ser atribuida a valores crecientes del factor de von Willebrand, hiperfibrinogenemia, hipercolesterolemia e hipoalbuminemia. La caída de la albúmina conduce a una mayor biodisponibilidad de ácido araquidónico liberado por plaquetas, aumentando el reclutamiento de otras plaquetas con menor umbral de agregación. Por su parte, la hipercolesterolemia mejora la sensibilidad plaquetaria, estimula su activación, y además, la terapia con estatinas reduce la agregación plaquetaria y disminuye el riesgo de trombosis venosa en la nefrosis.
 
A nivel de la fibrinólisis, el síndrome nefrótico se asocia con disminución del plasminógeno, acompañada por un aumento del inhibidor del activador del plasminógeno y de los inhibidores de 121 y de α2-plasmina, todos los cuales conspiran para perjudicar el aclaramiento de fibrina y promover la persistencia de trombos.
 
Es importante señalar que estos cambios en los factores que contribuyen a un estado de trombofilia en el síndrome nefrótico se originan en el centro del glomérulo. Las alteraciones en la permeselectividad de la membrana basal glomerular conducen a la pérdida de proteínas de menor peso molecular, las que regulan la hemostasia y trombosis, y a cambios en el microentorno intraglomerular como consecuencia de la enfermedad que lleva a la nefrosis promover la trombosis. Por ejemplo, las respuestas inflamatorias que acompañan la lesión inmune dentro del glomérulo pueden generar procoagulantes e inducir la expresión de moléculas que perjudiquen la fibrinólisis.
 
Las observaciones clínicas básicas que han mostraron una conexión entre trombosis y el síndrome nefrótico han avanzado considerablemente durante los últimos años. Visto como una causa de nefrosis a través de la lesión inducida por la presión, la trombosis que acompaña al síndrome nefrótico representa la manifestación de un estado de trombofilia que es multifactorial, pero dependiente de la pérdida urinaria de factores antitrombóticos endógenos. La evolución en la comprensión de estos mecanismos trombóticos básicos ha ido en paralelo con el conocimiento de los mecanismos selectivos de la pérdida de proteína glomerular en el síndrome nefrótico, lo que explicaría la existencia de complejos mecanismos por el cual la función renal normal afecta la hemostasia.
 

Fuente bibliográfica

Venous Thrombosis in the Nephrotic Syndrome

Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, and Harvard Medical School

DOI: 10.1056/NEJMcibr1209459

Solicitar Artículo