El factor de diferenciación de crecimiento 11

A partir de Hipócrates y Galeno, unos cinco siglos atrás, se creía que un cuerpo sano es el resultado de un perfecto equilibrio entre cuatro humores y que las enfermedades eran el resultado de un exceso o déficit de uno de éstos. De hecho, la idea que la sangre de los enfermos portaba malos humores se convirtió en un elemento central de la medicina occidental. Sobre la base de esta noción, casi todas las patologías se trataron mediante sangrías, en donde el médico esperaba restaurar el equilibrio de los humores por medio de un proceso que a menudo casi desangraba al paciente. Este ejercicio se mantuvo durante casi dos milenios y fue promovido incluso en el siglo 20 por Sir William Osler. Aunque estas prácticas están desacreditadas, estudios recientes han reavivado los conceptos generales de "buenos y malos humores", aunque con un toque más moderno y molecular. Una reciente publicación de Francesco S. Loffredo y colegas (Cell 2013; 153:828-39) explora estas ideas en relación con la función cardíaca.

El problema abordado por la investigación de F. Loffredo fue la elevada tasa de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, a menudo denominada insuficiencia cardíaca diastólica. Aunque estos pacientes tienen los síntomas clásicos de la insuficiencia cardíaca, incluyendo falta de aire y retención de líquidos, su función sistólica está en gran parte conservada. La evidencia epidemiológica sugiere que la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada representa la mitad de todos los casos diagnosticados de insuficiencia cardíaca y suele tener un pronóstico tan grave como la insuficiencia cardíaca sistólica. Los individuos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada tienen anormalidades en la función del ventrículo izquierdo, y se desconoce su base molecular subyacente. Una pista, sin embargo, puede ser la observación que la incidencia de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada aumenta dramáticamente a medida que envejecemos, con el 5% de los hombres y el 8 a 10% de las mujeres mayores de 80 años afectados por tal afección.

Para identificar los posibles mediadores de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada en relación al proceso de envejecimiento, los autores aprovecharon un paradigma experimental conocido como parabiosis heterocrónica. En esta situación, dos animales de diferentes edades se unen entre sí, y en un solo se desarrolla un sistema circulatorio compartido. Este mismo diseño se ha utilizado anteriormente para mostrar que factores circulantes en un ratón joven pueden rejuvenecer las células madre en un animal viejo. En el actual estudio, se examinaron los corazones de animales viejos que se habían unido a ratones jóvenes durante 10 semanas. Después de esta exposición prolongada a la circulación joven, los órganos de más edad mostraron una reducción pequeña pero significativa en el peso del corazón y una importante reducción del tamaño de los cardiomiocitos. Estos cambios no parecen estar relacionados con alteraciones hemodinámicas inducidas por la parabiosis. Por otra parte, las alteraciones anatómicas estuvieron acompañadas por cambios en la expresión de los genes que habían sido previamente asociados con la hipertrofia cardíaca. Estos resultados sugieren la posibilidad que los factores jóvenes estaban llegando al corazón viejo a través de la circulación y al menos parcialmente, podían revertir los efectos del envejecimiento cardíaco.

¿Cuáles podrían ser tales factores circulantes? Con una pregunta similar en mente, los investigadores habían aplicado previamente un método para probar la proteómica en sustancias que cambian con la edad en la sangre y que podrían ser los factores de promoción de la juventud en animales jóvenes o del envejecimiento en animales viejos. Uno de los que aumentaba con la edad en la sangre y suprimía la función de las células madre era la quimiocina CCL11 (eotaxina). ¿Podrían otros factores cambiar con la edad e influir en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca? ¿Existirían factores que impidan que la hipertrofia disminuya con la edad, y por el contrario, que causen hipertrofia con la adultez? El análisis de Francesco S. Loffredo y colegas identificó, entre otros muchos componentes sanguíneos que cambian con la edad, 13 proteínas específicas de ratones jóvenes. Entonces, decidieron examinar la proteína 1, factor de diferenciación de crecimiento 11 (GDF-11), como un potencial elemento de promoción de la juventud debido a que sus niveles caen con la edad. Por otra parte, el GDF-11 pertenece al factor de crecimiento transformante β (TGF-β), por lo menos uno de sus miembros (la miostatina) es conocida por regular el tamaño del músculo esquelético. Después de la inyección de GDF-11 recombinante por vía intravenosa en ratones viejos, los autores observaron una reducción en el peso del corazón y el tamaño de los cardiomiocitos (figura 1). Aunque no se detectaron beneficios funcionales, los resultados sugieren que la reversión de la hipertrofia cardíaca relacionada con la edad por medios farmacológicos es potencialmente factible.

Figura 1: hallazgo cardíaco para el factor de diferenciación de crecimiento 11 (GDF-11)