Aumentando el número de células beta

Las actuales terapias contra la diabetes no proporcionan un eficiente control glucémico, lo que ha promovido diferentes esfuerzos para desarrollar estrategias que restauren la funcionalidad de las células beta secretoras de insulina en páncreas de pacientes con diabetes. Esto se puede lograr al detener o retardar la muerte de las células beta o mediante el aumento de su proliferación. El crecimiento adaptativo de las células beta adultas es posible en respuesta a un aumento de resistencia a la insulina (por ejemplo, durante el embarazo o como consecuencia de la inhibición de la señalización de la insulina en el hígado), pero la respuesta proliferativa es modesta.

Ahora, Peng Yi y colaboradores (Cell 2013; 153:747-58) describieron una hormona que incrementa fuertemente la proliferación de células beta. Primero, configuraron ratones resistentes a la insulina mediante la infusión de un antagonista del receptor de la insulina llamado S961. Esta provocó inmediatamente un aumento específico y de gran tamaño (por un factor de > 10) en la proliferación de las células beta, en asociación con la activación de reguladores positivos del ciclo celular, incluyendo ciclinas y el factor promotor de adenovirus E2 (E2F), y la represión de los inhibidores del ciclo celular. Por consiguiente, el número de células beta se triplicó en una semana, mientras que el tamaño celular individual se mantuvo sin cambios. Debido a que la adición de S961 a las células beta ex vivo no tuvo ningún efecto, los autores plantearon que S961 tenía un efecto indirecto sobre la proliferación celular beta.

Entonces, los investigadores obtuvieron perfiles de expresión génica de los tejidos implicados en la regulación metabólica (hígado, grasa blanca y músculo esquelético) para identificar mediadores putativos de la respuesta celular a S961. Uno de los genes, que los investigadores denominaron "betatrofina", estaba sobre-regulado en hígado y en la grasa blanca de los animales expuestos a S961 (fig. 1). Su secuencia, conocido también como el gen de la proteína asociada a carcinoma hepatocelular TD26 en los seres humanos, está altamente conservada en todos los mamíferos.

Figura 1: aumento del número de células beta

El presente estudio demuestra que la expresión de una hormona llamada betatrofina se produce en la grasa blanca y el hígado en respuesta a la mayor demanda metabólica, cuando existe resistencia a la insulina. En ratones, se puede desarrollar resistencia durante el embarazo, también en animales deficientes del receptor de la insulina hepática, o después de la administración del antagonista del receptor de la insulina: el S961. Como es una proteína secretada, la betatrofina genera un aumento dramático en la proliferación de células beta, asociado a un aumento de la expresión de inductores positivos del ciclo celular, incluyendo diversas ciclinas, quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y el factores promotor de adenovirus E2 (E2F), mientras que disminuye la expresión de los inhibidores del ciclo celular. En consecuencia, la población celular beta entra en una mitosis activa, lo que resulta en un rápido aumento de células beta. Las tasas de proliferación de otros tipos de células endocrinas (así como de acinos pancreáticos exocrinos y células ductales) no se ven afectadas por la betatrofina.

Aunque la betatrofina se expresa en hígado y la grasa blanca de ratones, está predominantemente restringida al hígado en los seres humanos, también es detectable en el plasma, en consonancia con la acción de una proteína secretada. La expresión de la betatrofina hepática está dramáticamente sobre-regulada en otros modelos de resistencia a la insulina asociada a un aumento de la proliferación de células beta y masa, incluso en ratones durante el embarazo y en pacientes con diabetes tipo 2 que carecen de leptina (ob/ob) o el receptor de leptina (db/db). Sin embargo, la proteína no parece estar regulada durante la replicación de células beta después de su ablación experimental, lo que implica que la inducción de la betatrofina contribuye a la proliferación celular de forma compensatoria en respuesta a un aumento de la demanda metabólica, pero no durante la regeneración inducida por lesión.

Para la prueba de un efecto proliferativo de las células beta in vivo, el equipo de Peng Yi expresó transitoriamente betatrofina en el hígado de los animales. Esto indujo un aumento proliferativo de células beta por un factor de 17 a 33, triplicando la masa celular en 8 días y acompañado por la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y su aclaramiento. Durante este proceso, las células beta se mantuvieron funcionalmente normales, a pesar del gran incremento proliferativo. Por último, para excluir la posibilidad que la respuesta proliferativa podría atribuirse indirectamente a la resistencia a la insulina inducida por betatrofina, la investigación encontró que la tolerancia a la insulina no se vio afectada por la expresión de la betatrofina hepática.

En este estudio, se proporcionan pruebas convincentes que apoyan la hipótesis que la betatrofina es una nueva hormona hepática que promueve la proliferación compensatoria de las células beta a través de un mecanismo independiente de la resistencia a la insulina. Ya existían sugerencias de tales señales hepáticas, por ejemplo, estudios en ratones sin señalización de la insulina en el hígado (LIRKO). Aparentemente, el actual ensayo recapitula esta deficiencia farmacológica mediante la administración de S961. Sin embargo, debido a que la replicación celular está suprimida en ratones LIRKO y que también son deficientes en la expresión del receptor de insulina en células beta, no queda claro cómo las células beta de los animales tratados con S961 son capaces de tal crecimiento compensatorio, S961 también debería bloquear la función del receptor de insulina en las células beta. La dosis exacta de S961 administrada igualmente es importante. La demostración que la betatrofina es el principal controlador del aumento de la proliferación y masa de las células beta en ratones LIRKO y en otros estados de resistencia a la insulina (por ejemplo, en el embarazo de ratones y en animales ob/ob y db/db) se puede lograr con el uso de betatrofina en ratones knockout. La supresión de la betatrofina se podría predecir al derogar dicha proliferación celular compensatoria.

Podría decirse que, la magnitud de aumento de la proliferación de células beta en respuesta a S961 o betatrofina es el hallazgo más sorprendente de esta investigación. Los resultados señalan aumentos en la proliferación celular por un factor de 3 a 4 durante el embarazo y de 6 en ratones LIRKO. Esta potencia extrema es compatible con la administración terapéutica del péptido recombinante de betatrofina que aumenta la masa de células beta, no sólo en pacientes con diabetes tipo 2, sino también en la diabetes juvenil, en donde dicha terapia podría ser eficaz para detener o incluso revertir la pérdida de células beta cuando la autoinmunidad puede ser controlada. En efecto, es casi inevitable que la betatrofina aumente la masa calular con mayor eficacia en diabéticos jóvenes, ya que la proliferación compensatoria disminuye considerablemente con la edad. Peng Yi y colegas estudiaron ratones relativamente jóvenes (8 semanas de edad); ahora, habría que evaluar el efecto de la betatrofina en animales mayores. Por último, y sobre todo, sigue siendo una incógnita el mecanismo a través del cual la betatrofina impulsa la proliferación de células beta, directa o indirectamente. La elucidación del mecanismo de acción, incluyendo la identidad del receptor betatrofina, debería apoyar la aplicación de este descubrimiento en la práctica clínica.