Los esfingolípidos y susceptibilidad al asma

El asma se caracteriza por la obstrucción reversible del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias y la inflamación bronquial. De los tres criterios diagnósticos, el síntoma más relacionado es la hiperreactividad bronquial. La capacidad de respuesta del músculo liso de los bronquios está influenciada por varios factores, incluyendo las vías respiratorias del epitelio vecino, que puede generar factores de regulación, tales como los mediadores lipídicos, que actúan sobre el músculo liso bronquial de forma autacoide. La interrupción química, infecciosa o mecánica del epitelio conduce a una disminución de mediadores locales y aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias.

El asma es un síndrome con significativa heterogeneidad. Las manifestaciones de este fenotipo están influenciadas por factores ambientales, culturales y sociales. Existe un componente genético importante para su susceptibilidad: se han descrito más de 100 genes en relación a la patogénesis. El cromosoma 17q21 es un extenso locus de susceptibilidad asmática mapeado por los estudios de asociación genómica. Los alelos de riesgo, que son comunes, aumentan la posibilidad de asma en más de un 20%, y aunque los efectos relacionados con la edad se han observado en algunas poblaciones, suelen estar relacionados con el asma en niños y adultos, para diferentes poblaciones de diversos orígenes ancestrales. Los alelos de riesgo residen en un haplotipo común que alberga tres genes que codifican a ORM1-like 3 (ORMDL3), gasdermin B (GSDMB) y la proteína 2 de unión  a la zona pelúcida (ZPBP2). La variante genética influye en la transcripción de estos genes, aumentando la expresión de ORMDL3 y GSDMB, y disminuyendo la de ZPBP2.

Aunque la evidencia para distinguir uno de estos genes candidatos como el gen de susceptibilidad al asma es insuficiente, ORMDL3 ha recibido la mayor atención respecto a la evaluación funcional. Esta proteína se expresa en el epitelio de las vías respiratorias y, parece tener un papel importante en el metabolismo de los esfingolípidos mediante la unión y supresión  de la serina palmitoil-CoA-transferasa (SPT), enzima limitante para la nueva síntesis de esfingolípidos (fig. 1). Los esfingolípidos están vinculados a la hiperreactividad de las vías respiratorias en modelos experimentales de asma. Mucho menos se sabe sobre GSDMB y ZPBP2.

Figura 1: ORMDL3, la vía de los esfingolípidos y el asma

Este estudio describe el vínculo entre la serina palmitoil-CoA-transferasa (SPT), la enzima limitante para la síntesis de esfingolípidos y el asma. ORMDL3 es un gen de susceptibilidad asmática, y las proteínas orm en levadura pueden regular negativamente la SPT. Los autores señalan que la disminución de la actividad de SPT tiene un amplio efecto sobre las concentraciones de esfingolípidos pulmonares y se asocia a un aumento de hiperreactividad de las vías respiratorias inducida por metacolina - un criterio de diagnóstico importante para el asma.

Recientemente, Tilla S. Worgall y colaboradores (Sci Transl Med 2013; 5:186ra67) analizaron si la disminución de la actividad SPT podría inducir un ataque de asma. Utilizando un inhibidor farmacológico de SPT (miriocina) y ratones deficientes en SPT (con 60% de  actividad SPT en comparación con animales tipo salvaje), determinando que la disminución de la actividad SPT aumentaba la hiperreactividad de las vías respiratorias inducida por metalcolina (agonista no selectivo de los receptores colinérgicos muscarínicos utilizados para probar la reactividad bronquial). Tres horas después de la exposición, una amplia gama de esfingolípidos pulmonares se redujeron, incluyendo la esfinganina, esfingosina, esfingosina-1-fosfato y ceramidas (fig. 1), aumentando también la hiperreactividad de las vías respiratorias. Se obtuvieron resultados similares con ratones deficientes en SPT. La miriocina incrementó las respuestas de las contracciones bronquiales tanto en humanos como en ratones. Estas intervenciones afectaron la hiperreactividad de las vías respiratorias, sin cambios sustanciales en la inflamación de las vías respiratorias, la mucosidad o remodelación. El marco de tiempo y el contexto de estas respuestas sugieren la presencia de una regulación autacoide de la hiperreactividad de las vías respiratorias por esfingolípidos, y que las células estructurales del pulmón son una fuente natural de esfingolípidos.

El metabolismo de los esfingolípidos está relacionado con cambios en la homeostasis del magnesio en el músculo liso vascular, y la disminución de la actividad SPT también se asocia a alteraciones en la homeostasis del magnesio pulmonar y respuestas de las vías respiratorias agudas a los broncodilatadores de magnesio. Estos hallazgos identifican una relación mecanicista entre los esfingolípidos y la hiperreactividad de los conductos respiratorios, sugiriendo que el estado del genotipo en el locus cromosómico 17q21 de riesgo puede explicar la respuesta clínicamente variable observada con la administración intravenosa de magnesio en exacerbaciones asmáticas.

Aunque este estudio representa un descubrimiento importante para la investigación del asma, todavía existen temas que aún no se han abordado. No se ha podido identificar una relación directa entre ORMDL3 o el alelo de riesgo con la actividad de SPT, y no se puede descartar la posibilidad que GSDMB y ZPBP2 sean reguladores de los esfingolípidos. Además, respecto a los esfingolípidos, no se han determinado sus vías de señalización, y sus fuentes celulares para la regulación de la hiperreactividad bronquial. Por otra parte, el locus 17q21 también está vinculado con otras enfermedades autoinmunes, por lo que sigue siendo incierta su especificidad para dicha hiperreactividad. Y así, aunque todavía faltan piezas del rompecabezas, la importante labor de este equipo de investigadores y sus descubrimientos, están señalando el camino hacia una mejor comprensión de la patobiología asmática y posibles nuevas dianas terapéuticas.