Protectina D1 e influenza

El virus de de la influenza es un combatiente extraordinario. Su ubicuidad y diversidad en la naturaleza, junto con una rápida capacidad de evolucionar, lo transforma en uno de los patógenos más mutables que enfrenta la humanidad. El brote de influenza aviar A (H7N9) en China, muestra muchas características preocupantes, y es un recordatorio oportuno de la gravedad de la amenaza. Las vacunas y medicamentos antivirales están disponibles para prevenir y tratar la infección, pero ambos se vuelven menos eficaces por la variabilidad del patógeno. En particular, nuestra capacidad de intervenir con terapias específicas en pacientes críticamente enfermos con infección por influenza grave es limitada, y los agentes antivirales existentes han demostrado resultados decepcionantes, incluso en ausencia de resistencia viral.

En contraste con el virus, los seres humanos no cambian rápidamente. Por lo tanto, una estrategia atractiva para dominar a la influenza es no apuntar al propio virus, sino encontrar maneras de hacer nuestras propias células menos permisivas para la replicación viral. Tal estrategia puede limitar la capacidad del virus para evolucionar hacia la resistencia. El equipo de Masayuki Morita (Cell 2013; 153:112-25) por lo tanto, se propuso identificar productos lipídicos humanos que restrinjan la replicación de la influenza in vitro. A diferencia de otros modelos, los de cultivo celular en la infección por influenza presentan relevancia conceptual directa con la práctica clínica: si se puede encontrar formas de hacer que células en una placa de Petri tengan menos replicación viral, se podría obtener tratamientos que limiten la replicación viral en los organismos.

Los investigadores examinaron bibliotecas de lípidos bioactivos, incluyendo prostaglandinas, leucotrienos y numerosos otros mediadores, con tal de encontrar compuestos que controlen la replicación de la influenza en una línea celular humana (fig. 1). Notablemente, todos son mediadores endógenos producidos por las células del huésped derivan de lípidos endógenos. Uno de estos es producido por los ácidos grasos poliinsaturados n-3 (aceite de pescado), la glicoproteína protectina D1. Esta resultó ser un potente inhibidor de la replicación viral que media la inhibición de la exportación nuclear de ARNm viral. Cuando el grupo de M. Morita caracterizó mediadores lipídicos en todo el organismo, por espectroscopia de masas para cuantificar las especies de lípidos (lipidomics) en modelo murino para la infección por influenza grave, se encontró que la protectina D1 estaba disminuida en los pulmones de animales infectados.

Figura 1: identificación de la protectina D1 como posible agente terapéutico.

En el proceso de detección para identificar a la protectina D1 como agente terapéutico para modular la respuesta del huésped en la infección por gripe grave, se utilizó una amplia gama de mediadores lipídicos de acogida puestos a prueba en modelos de cultivo celular para la replicación viral. Los investigadores analizaron mediadores candidatos capaces de controlar la replicación in vitro. Con protectina D1, los ratones tenían significativamente menos mortalidad, mientras que los tratados con ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE) o ácido 17-hidroxidocosahexaenoico (17 HdoHE) tenían enfermedad grave y alta mortalidad, similar a los animales infectados no tratados.

Los autores administraron protectina D1 por vía intravenosa a los ratones antes de infectarlos con el virus de la gripe por vía intratraqueal y se encontraron que el compuesto era capaz de proteger contra la influenza. Hasta aquí todo bien, y la magnitud del efecto era impresionante, teniendo en cuenta los resultados generalmente modestos de la protectina D1 sobre la replicación vírica en los cultivos celulares.

Sin embargo, un obstáculo importante en la investigación de translación es la capacidad de encontrar intervenciones que sean activas en un punto de tiempo clínicamente relevante. Los pacientes no suelen presentar al principio progresión de la enfermedad, en muchos casos, una importante falla orgánica se observa antes que ellos acudan a algún servicio médico. Por esta razón, es muy importante que la protectina D1 sea eficaz para alterar el curso de la condición, incluso cuando el tratamiento se inicie 2 días después de la infección con el virus de la gripe. Cuando la protectina D1 fue administrada en combinación con el agente antiviral peramivir, hubo una impresionante reducción de la mortalidad. Sin tratamiento, todos los ratones murieron. Con la terapia, todos sobrevivieron. Con el uso de peramivir solo, aproximadamente el 35% de los animales se mantuvo con vida.

¿La protectina D1 tiene el potencial de convertirse en un nuevo tratamiento para la infección por influenza? Quizás. Posee algunas ventajas sobre otros compuestos utilizados en la práctica clínica. Es un mediador endógeno y parece ser potentemente activo, aunque sea en combinación con otro fármaco. Sin embargo, tiene algunas limitaciones comunes para los mediadores lipídicos, incluyendo mala biodisponibilidad oral, vida media corta y supuesta toxicidad, pero también es susceptible de aplicar y disminuir los esfuerzos en las unidades de cuidados intensivos. Sin embargo, el potencial del compuesto en la enfermedad crítica se extiende más allá de la infección. Existe evidencia de los efectos potencialmente beneficiosos en modelos animales de otras enfermedades que pueden ser mortales, como la peritonitis, el asma y la insuficiencia renal aguda. Otra posibilidad es que la variación de vías claves de la protectina D1, tales como la enzima 12/15 lipoxigenasa, pueda explicar algunas de las diferencias en la susceptibilidad individual.

Al igual que con todas las terapias en la primera etapa de desarrollo, las probabilidades están en contra de la protectina D1. Tal vez el efecto más duradero de este trabajo sea la demostración exitosa que el descubrimiento de los factores lipídicos que restringen la replicación pueda dar lugar a candidatos terapéuticos viables.