Variabilidad de la influenza y anticuerpos

Los lados opuestos de la batalla entre el virus de la gripe y los seres humanos están definidos por la diversidad. Luchamos contra agentes patógenos con un variado repertorio de anticuerpos, en donde el virus de la influenza evade nuestro sistema inmune mediante la presentación de diversas secuencias de proteínas de superficie. Davide Corti y colaboradores (Science 2011; 333:850-6) acaban de descubrir un anticuerpo universal para la gripe, revelando un talón de Aquiles común para todas las cepas de la influenza, al cual se le podría atacar con medicamentos antivirales y vacunas más modernos.

Las actuales contramedidas contra la influenza estacional son el uso de vacunas anuales y medicamentos antivirales, como el oseltamivir. Las cepas estacionales (actualmente, H1N1, H3N2 y tipo B) evaden el sistema inmunológico tras la vacunación o infección previa mediante el constante cambio de la estructura de su proteína de superficie, la hemaglutinina (HA). Como resultado de ello, no se puede erradicar la forma estacional, que anualmente causa cerca de 600 millones de infecciones y 400.000 muertes en todo el mundo.

Para empeorar las cosas, los diversos virus de influenza - que contienen las proteínas HA, de 16 subtipos antigénicos distintos (H1 a H16) - circulan a nivel mundial en aves acuáticas silvestres (y en menor medida en cerdos y caballos), y pueden mezclarse y mutar en un virus pandémico. La pandemia o "gripe española" de 1918 produjo entre 20 y 50 millones de muertes en todo el mundo. Por su parte, el virus de la gripe aviar H5N1, endémico en Egipto e Indonesia, posee una tasa de letalidad de aproximadamente un 60% en los humanos, pero, afortunadamente, todavía no ha adquirido la capacidad de propagación sostenida de persona a persona.

El santo grial en este campo es una vacuna universal, ¿pero las proteínas HA de todas las cepas de la gripe tienen un epítopo en común? Para responder esta pregunta, el grupo de D. Corti seleccionó 104.000 células sanguíneas periféricas de plasma de ocho donantes infectados o vacunados para anticuerpos reconocedores cada uno de tres diferentes cepas de gripe: H1N1 (gripe de origen porcina), H5N1 y H7N7 (gripe aviar altamente patógena) (fig. 1). De un donante se aislaron cuatro células plasmáticas productoras de un anticuerpo idéntico, al que llamaron FI6. Este anticuerpo se une a los 16 subtipos de HA, neutraliza la infección y protege a los ratones y los hurones contra la infección letal. Los anticuerpos más reactivos que habían sido descubiertos anteriormente reconocían a los subtipos de HA, poniendo de relieve que FI6 posee la capacidad de dirigirse a todos los subtipos de influenza.

Los virus de la gripe tienen 16 subtipos de hemaglutinina (HA) (H1 a H16) que pertenecen al grupo 1 o grupo 2. En búsqueda de un anticuerpo ampliamente neutralizante, D. Corti y colegas recogieron sangre de ocho donantes previamente infectados o vacunados. Entonces, examinaron unas 100.000 células plasmáticas para un anticuerpo que se une a los subtipos de HA en el grupo 1 (H1 y H5) y grupo 2 (H7). Cuatro células de un solo donante produjo el anticuerpo FI6, que reconoció los 16 subtipos de HA y protegió a los ratones y hurones contra la infección letal.

Para ver cómo FI6 da en el blanco, se determinó la estructura cristalina de los anticuerpos, cuando éste se unió a las proteínas HA H1 y H3. Ubicado sobre la cima de HA, forma un dominio de cabeza globular que se une a receptores celulares en la entrada del virus y contiene los principales sitios antigénicos dirigidos por el sistema inmune. Debido a esta presión selectiva, la secuencia de la cabeza del dominio se desplaza lo suficiente como para requerir una vacuna actualizada casi todos los años. Un dominio tipo tallo conecta la cabeza a la membrana viral y es responsable de la fusión de las membranas virales y celulares para que el patógeno pueda invadir las células humanas. El sistema inmunológico normalmente no tiene una respuesta contundente al dominio tipo tallo, por lo que las partes del tallo permanecen altamente conservadas en todos los subtipos de la influenza. El anticuerpo FI6 hace contacto con las partes conservadas del tallo, arponeando un péptido de fusión en la membrana de acogida durante la entrada del virus.

El descubrimiento de FI6 proporciona un anticuerpo neutralizante que reconoce ampliamente los 16 subtipos de HA, incluidos los emergentes, como el H5N1. Como tal, FI6 podría resultar de gran valor en el control de los brotes pre-pandémicos. Debido a que la replicación del virus de la influenza es propensa a errores, el virus evoluciona como cuasi-especies, y el uso generalizado de medicamentos antivirales puede dar lugar a cepas resistentes. Tal ha sido el caso del oseltamivir o la amantadina, que bloquea el canal iónico M2. Por lo tanto, antes de considerar a FI6 como agente profiláctico o terapéutico contra la gripe estacional, lo primero que se tendría que determinar es si el virus de la influenza puede mutar rápidamente al epítopo objetivo de FI6 y escapar su reconocimiento después de la exposición.

Una implicación clínica importante de este trabajo es la identificación de un epítopo neutralizante universal en el tallo de HA a nivel atómico, hito intelectualmente importante para el desarrollo de una vacuna contra la gripe universal. En ausencia de un dominio cabeza inmunodominante, partes aisladas del tallo de HA, que incluyen el epítopo FI6, han demostrado estimular ampliamente, pero no de forma universal, los efectos protectores contra el virus H1N1 y las cepas H3N2 en animales vacunados. La ingeniería de proteínas y de adyuvantes para enfocar el sistema inmunológico en el epítopo FI6 podría ser el siguiente paso en el camino hacia la vacuna universal.

¿Por qué no una exposición repetida a los antígenos de HA de los distintos subtipos protegidos contra infecciones estacionales y pandémicas? Algunos observadores creen que la presencia de dominios de cabeza inmunodominantes puede sesgar las respuestas secundarias del tallo. Si es así, la pregunta que surge es si las personas que han sido infectadas con cepas de la vacuna actual tendrán más dificultades para formar una respuesta universal que aquellos que son inmunológicamente ingenuos. Estudios básicos y clínicos han identificado anticuerpos neutralizantes unidos al tallo en unos pocos individuos, lo cual plantea la cuestión que si la mayoría de los seres humanos son capaces de generar anticuerpos ampliamente neutralizantes, como FI6. Por último, ¿si el epítopo FI6 es susceptible a adoptar una secuencia similar a la de dominio-cabeza, habría que reformular la vacuna universal? Aunque la tarea de crear una vacuna universal es enorme, el descubrimiento de un anticuerpo universal es el primer gran paso.