Memoria, neuronas y envejecimiento cerebral

Muchos adultos mayores creen que su memoria no es tan buena respecto a su juventud. Un estudio epidemiológico en Finlandia documentó que el 76% de las personas con más de 60 años tienen problemas de memoria. La pérdida de memoria relacionada con la edad ha sido bien estudiada y se refiere a los cambios en el envejecimiento del cerebro que afectan la cognición, pero no tienen una explicación patológica clara. Debido al rápido aumento en el número de ancianos a nivel mundial, el desarrollo de tratamientos debe ser una prioridad de salud pública. Sin embargo, actualmente no existen terapias efectivas ni validadas. A pesar de esto, en un reciente estudio realizado por Min Wang y colegas (Nature 2011; 476:210-213), ofrece la esperanza que los descubrimientos de los mecanismos biológicos del proceso de envejecimiento puedan sentar las bases de futuras intervenciones clínicas.

El equipo de M. Wang trató de remediar el déficit asociado a la edad en la memoria de trabajo. Este tipo de memoria se refiere a la retención temporal de información recientemente obtenida o que se ha recuperado nuevamente a partir de la memoria a largo plazo, pero que ya no existe en el ambiente externo. Es un proceso de vital importancia para una amplia gama de funciones cognitivas, tales como el razonamiento, planificación y la comprensión del lenguaje. Casi cualquier actividad diaria requiere la retención temporal de algún tipo de información. Más de 40 años de investigación en animales y humanos ha demostrado que la base neural de la memoria de trabajo es una persistente actividad neurológica dentro de la red de regiones cerebrales, con la corteza prefrontal como área crítica. Estos docentes de la Universidad de Yale (Estados Unidos) realizaron grabaciones de las neuronas en la corteza prefrontal en tres pares de monos mientras cumplían una tarea que implicaba la memoria de trabajo (figura 1). Un par era joven (7 y 9 años de edad), otro de mediana edad (12 y 13 años de edad) y el tercer par lo constituían animales viejos (17 y 21 años de edad). La tasa de descarga de neuronas se redujo notablemente en los monos de mediana edad y en los mayores, en comparación a los jóvenes (figura 1B), lo que sugiere una base neuronal para el declive asociado a la edad en la memoria de trabajo. Este cambio fisiológico relacionado al avance de los años probablemente se deba a la pérdida de las espinas dendríticas en la capa III de la corteza, lugar donde recurrentes redes excitatorias apoyan la actividad neuronal. Estas espinas tienen una alta concentración de AMP cíclico (AMPc), proteínas de señalización, en donde la señalización de AMPc es mayor en la corteza prefrontal anciana (debido a la desinhibición), lo que debilita la conexión a la red de la corteza prefrontal con la apertura de los canales de potasio. Así, los investigadores midieron y trataron de aumentar la actividad neuronal persistente en la corteza prefrontal en monos mayores mediante la administración de fármacos vía iontoforesis (por ejemplo, guanfacina), lo cual inhibía la señalización cAMP o bloqueaba los canales de potasio cerca de las neuronas. En estudios anteriores, la administración sistémica de estos medicamentos mejoró la memoria de trabajo en animales viejos. Cabe destacar que el enfoque utilizado por M. Wang y colegas fue un éxito - la memoria relacionada con la tasa de activación neuronal en la corteza prefrontal en los monos mayores fue restaurado a niveles juveniles.

Este estudio describe los fundamentos moleculares de la memoria de trabajo y cómo se puede alterar con la edad. El panel A ilustra una tarea en la que un mono recuerda la ubicación espacial de un estímulo (pequeña área; cue) durante un corto periodo sin el estímulo (retraso) y luego debe responder con la puesta en la ubicación a recordar. Una representación esquemática de la tasa de disparo de las neuronas en la corteza prefrontal durante esta tarea demostró que la frecuencia es alta durante el período de demora (en el que la memoria se mantiene). El panel B grafica la tasa de activación neuronal de la corteza prefrontal durante el tiempo de demora. El gráfico de la izquierda señala que los animales de mediana edad y los mayores tienen bajas tasas de activación neuronal durante el periodo de demora en comparación a los jóvenes. El gráfico de la derecha muestra que, en comparación con las condiciones de control, la iontoforesis de fármacos (por ejemplo, guanfacina) inhibe la señalización del AMP cíclico o bloquea los canales de potasio cerca de las neuronas en la corteza prefrontal, generando un aumento de las tasas de disparo durante el tiempo de retardo.

Por lo que sabemos, la demencia no se desarrolla en los monos, por lo tanto, estos representan un modelo animal ideal para el estudio de los mecanismos neurales que subyacen al proceso normal de envejecimiento. Por otra parte, y como lo demuestra el presente estudio es posible obtener una caracterización detallada de las interacciones entre las propiedades farmacológicas y fisiológicas de las neuronas en monos. Esto complementa el uso de la neuroimagen funcional en humanos, permitiendo una mayor exploración de los procesos de integración de alto nivel, tales como evaluación de las redes, que están distribuidas a través de tramas neuronales.

A pesar del considerable progreso durante las últimas décadas en la comprensión de las bases neuronales de las funciones de memoria y cómo éstas cambian con la edad, tal entendimiento no se ha traducido en intervenciones terapéuticas que puedan mejorar la función cognitiva. La observación que une la acetilcolina con la memoria episódica ha conducido a tratamientos con inhibidores de la colinesterasa en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los efectos terapéuticos de estos medicamentos son moderados, quizá porque la enfermedad de Alzheimer afecta a múltiples neurotransmisores. No existe medicación para la pérdida de memoria asociada con la edad, aunque la guanfacina se está probando actualmente en un ensayo clínico para el tratamiento de los déficits en la función ejecutiva.

Las intervenciones farmacológicas acompañadas por el entrenamiento cognitivo pueden ser eficaces en la recuperación de las capacidades cognitivas. Al menos dos estudios han demostrado que la memoria puede mejorarse mediante el entrenamiento cognitivo y que cambios cerebrales detectables acompañan a estas mejoras. Sin embargo, queda por ver si los enfoques farmacológicos y cognitivos tienen un efecto sinérgico, o pueden eclipsarse entre ellos. Mientras tanto, M. Wang y colegas ofrecen ideas sobre los cambios fisiológicos fundamentales que se producen en el envejecimiento y sus correlatos moleculares subyacentes. La caracterización detallada de estos cambios en la corteza prefrontal, tal vez la región del cerebro humano más vulnerable a modificaciones relacionadas con la edad, es fundamental para la comprensión de las bases neuronales del envejecimiento cognitivo y el desarrollo de nuevos planteamientos experimentales para el tratamiento de la pérdida de memoria asociada al envejecimiento.