Las células madre prometen mejorar el tratamiento de diferentes enfermedades. La generación de células madre pluripotentes inducidas (CMPi) mediante la reprogramación de células somáticas ha proporcionado oportunidades sin precedentes para el estudio de la biología básica y de modelos de enfermedades humanas. Además, la diferenciación de las células madre embrionarias o las CMPi hacia diferentes tipos de células funcionales también ha permitido dilucidar algunos mecanismos patológicos. Sin embargo, aún representa un desafío crear un órgano en un espacio tridimensional a partir de una sola célula madre. Varios ejemplos exitosos incluyen organoides intestinales auto-organizados que constan de polarización y de columnas similares a las vellosidades y a las estructuras tipo cripta y a tejidos neuronales corticales con polaridad apicobasal a partir de células madre pluripotentes. El ojo y, en particular, la retina han proporcionado un excelente sustrato para la exploración de las células madre con enfoques terapéuticos, debido a su aislamiento de la exposición sistémica y a la facilidad de monitorización no invasiva de su regeneración funcional.

Desde hace más de un siglo, se ha debatido sobre cómo las células precursoras embrionarias primitivas dan lugar a la copa óptica y a la retina. La retina, que se origina en el cerebro medio lateral, se desarrolla a través de la formación de la vesícula óptica y la posterior creación de la copa óptica mediante un complejo estructural de dos paredes, el epitelio pigmentario de la retina en la pared exterior y la retina neural en la pared interior (figura 1 A). Una teoría es que las señales y las interacciones con los tejidos circundantes, tales como el lente, inducen la formación de la copa óptica. Otros han sugerido que este mecanismo es un proceso celular autónomo, pudiendo ser por iniciativa propia y formarse sin inducción extrínseca.

Un estudio reciente de Mototsugu Eiraku y colegas (Nature 2011; 472:51-56) nos entrega un particular soporte para la última hipótesis. En concreto, ellos encontraron que los agregados de cuerpos embrionarios que se generan a partir de células madre embrionarias de ratón con proteínas de la matriz extracelular añadidas al medio podrían llevar a cabo el desarrollo del ojo. Siete días después del inicio del cultivo, se observó la presencia de células precursoras de la retina y de zonas oculares. El día 8, se encontró una estructura tipo vesícula óptica, y el día 9, apareció una copa óptica de doble pared que expresaba factores de transcripción específicos en el epitelio pigmentario de la retina (figura 1B). Estos hallazgos sugieren que la copa óptica se forma mediante una auto-organización. Para probar la relevancia de la estructura formada in vitro, los autores eliminaron la capa neuronal de la copa óptica y la colocaron en un cultivo celular de tres dimensiones en condiciones más favorables para la maduración neuronal. Ellos determinaron que los progenitores de la retina se diferenciaron en una estructura parecida a la retina después del parto con una disposición laminada y con actividades sinápticas.

En el panel A, el neuroectodermo embrionario produce una evaginación para formar una vesícula óptica. La interacción de la parte apical de la vesícula óptica con el lente lleva a la invaginación y posterior formación de una copa óptica con una estructura de dos paredes, que consta de epitelio pigmentario de la retina en la pared exterior y la retina neural en la pared interior. En el panel B, durante un período de 9 días, una estructura tipo copa óptica se forma in vitro en un cultivo de tres dimensiones a partir de agregados de células madre embrionarias. La auto-agregación de las células madre embrionarias forman una estructura esférica llamada cuerpo embrioide. La invaginación posterior de su superficie apical forma una copa óptica con una estructura de dos paredes que consta de epitelio pigmentario de la retina y retina neural. La determinación inicial del primordio del ojo se define por la expresión del factor de transcripción Rx específico para la visión.

Queda por ver si la formación de la copa óptica es una célula autónoma. Las pruebas descritas por los investigadores argumentan contra de esta idea. Las vesículas que se extirparon con una pequeña cantidad de epitelio neuroectodérmico no retinal se desarrollaron en el epitelio pigmentario de la retina espacialmente ordenado y en el epitelio neural de retina, formando una estructura de copa óptica. Por el contrario, las vesículas con epitelio aislado sin tejido no retinal no formaron invaginaciones para crear una copa óptica. Además, los cuerpos embrioides de los que emergen las copas son complejos y contienen diferentes tipos de células que pueden incluir las que normalmente rodean el ojo en desarrollo.

Los docentes utilizaron la microscopía multifotónica para estudiar el proceso de auto-ensamblaje. Se observó que la morfología del tejido primitivo era sometida a una reorganización de cuatro etapas antes de convertirse en una estructura óptica con forma de copa y que una disminución en la actividad de la miosina y la organización del citoesqueleto de las regiones del epitelio que se doblan hacia adentro pueden explicar un proceso de invaginación que lidera la formación de una estructura tipo copa. Utilizando modelos informáticos, los investigadores propusieron un mecanismo con la participación de tres fuerzas principales en la formación de la copa óptica.

Aún está por verse si la estructura de la copa óptica puede ser inducida a formar una estructura que incluya todo el ojo cristalino, el iris, la córnea y la esclerótica, en espera de más señales inductivas. Sin embargo, este trabajo es un buen augurio para el establecimiento rápido de modelos de cultivos celulares capaces de detectar drogas, caracterizar el fenotipo y los mecanismos de una enfermedad. Estos modelos pueden ser obtenidos con CMPi derivadas de personas con genotipos mutantes asociados a enfermedades, como la degeneración macular, la retinitis pigmentaria y el glaucoma. Tal vez este método, al menos en parte, pueda sustituir el uso de modelos animales modificados genéticamente.