Elastogénesis en la pared vaginal y prolapso

El prolapso de órganos pélvicos es una condición debilitante que afecta a millones de mujeres y se asocia a costos de más de mil millones de dólares anualmente en los Estados Unidos. Su recurrencia después de las opciones de tratamiento quirúrgico es casi un 30%, con disminución del éxito cuando hay procedimientos posteriores. Aunque las alteraciones en el colágeno, elastina, proteínas y proteoglicanos de la matriz extracelular en los ligamentos de soporte pélvico y tejidos vaginales se han asociado con el prolapso, la comprensión de los mecanismos causales subyacentes aún son escasos, lo que limita el enfoque terapéutico. Un reciente estudio realizado por Madhusudhan Budatha y colegas (J Clin Invest 2011; 121:2048-2059) arroja luz sobre la función mecánica de las fibras elásticas en el desarrollo del prolapso de órganos pélvicos.

La principal función de las fibras elásticas es proporcionar elasticidad y retroceso a los tejidos, protegiendo la integridad estructural contra la tensión mecánica - en este caso, en las paredes de la vagina. Las fibras elásticas consisten en un núcleo de elastina, rodeado por proteínas, tales como las fibulina-5, que promueven la elastogénesis. Ésta contiene una estructura de unión evolutivamente conservada formada por tres aminoácidos: arginina, glicina y ácido aspártico (RGD). A través de este motivo, la fibulina-5 une a los receptores de la integrina en la superficie celular que se extienden desde la superficie de la célula en la matriz extracelular. La unión de las fibulinas a receptores específicos de la integrina activa vías de señalización que inducen cambios en el citoesqueleto y la sobre regulación de las metaloproteinasas de matriz (MMP), enzimas responsables del catabolismo de la fibra elástica. A la estructura RGD se la ha involucrado en la unión de las fibras elásticas durante el ensamblaje.

La vagina es un órgano dinámico, capaz de soportar fuerzas extraordinarias y el estiramiento mecánico durante el parto. No es de extrañar, que sea rica en elastina. Mediante manipulación genética de los niveles del gen de la fibulina-5 y su estructura RGD en ratones, el equipo de M. Budatha ha dilucidado dos formas en que las fibulina-5 mantienen la integridad de las fibras elásticas de la pared vaginal. En primer lugar, demostraron que son cruciales para el montaje de las fibras elásticas normales, y cuando las fibras elásticas están presentes en niveles normales, el prolapso de órganos pélvicos, no se produce. En ratones deficientes para la fibulina-5, se producen fibras elásticas anormales, generándose el prolapso de órganos pélvicos. En segundo lugar, definen la función del motivo RGD que - contrariamente a las expectativas - no está involucrado en el ensamblaje de fibras elásticas. Por el contrario, se demostró que el motivo RGD-5 de fibulinas protege la integridad de las fibras elásticas mediante la inhibición de la activación de la enzima metaloproteinasa 9 (MMP9). Cuando las fibulina-5 son deficientes o cuando el motivo RGD se cambia a través de mutaciones, el antagonismo de la sobre regulación de MMP9 mediado por fibronectina ya no está presente y se produce la activación de la MMP9. La investigación, encontró también que la activación de MMP9 es requerida - además de la presencia anormal de las fibras elásticas - para la plena manifestación del prolapso de órganos pélvicos (figura 1).

En condiciones normales, la fibulina-5 regula el montaje de las fibras elásticas y suprime la actividad de la enzima metaloproteinasa 9 (MMP9) (panel A). Cuando la fibulina-5 está ausente, se producen fibras elásticas anormales y se activa la MMP9. La presencia de fibras anormales y una mayor activación de MMP9 generan la plena manifestación del prolapso de órganos pélvicos (panel B). El rescate parcial del fenotipo para el prolapso se produce en los ratones que son deficientes en fibulina-5, pero tienen niveles normales de actividad MMP9 (panel C). Cuando el motivo de unión de fibulina-5, que está compuesto por tres aminoácidos - arginina, glicina y ácido aspártico (RGD) - es mutante, se producen fibras elásticas normales, pero la estructura alterada no puede antagonizar la activación de MMP9. El prolapso de órganos pélvicos no ocurre porque las fibras anormales son necesarias para su desarrollo (panel D).

Lo anterior para los ratones, pero ¿qué pasa en las mujeres? Los investigadores observaron una mayor actividad de MMP9 en los tejidos vaginales de mujeres con prolapso de órganos pélvicos, en comparación con los tejidos de aquellas con soporte pélvico normal, aunque el número de tejidos analizados fue bastante pequeño. Los mayores incrementos de la actividad MMP9 se observaron en los tejidos vaginales de las mujeres posmenopáusicas con prolapso de órganos pélvicos, en comparación con las mujeres posmenopáusicas sanas, mientras que sólo una modesta diferencia en la actividad de MMP9 se encontró entre los tejidos vaginales de mujeres premenopáusicas con prolapso y en las que no tenían el trastorno. Estos datos sugieren que el estrógeno puede tener un efecto preventivo sobre la degradación de la fibra elástica. Otros investigadores han demostrado que la expresión de fibulina-5 es deficiente en mujeres con prolapso de órganos pélvicos. El presente informe une la expresión de la fibulina-5 y la actividad de MMP9 en humanos y ratones.

En suma, los autores han encontrado que la fibulina-5 es una molécula fundamental que desempeña dos funciones en la homeostasis de la matriz extracelular: facilitar la formación de fibras elásticas y la inhibición de su catabolismo. Ellos han puesto de manifiesto una vía causal en el desarrollo de un modelo animal de prolapso de órganos pélvicos y describen los datos que avalan la relevancia de esta vía en los humanos. Debido a que esta condición es una enfermedad multifactorial, se necesita una mayor investigación de la patogénesis de las fibras elásticas de los tejidos vaginales humanos, la cual debería tratar de determinar los efectos del envejecimiento, el estado del estrógeno, historia de parto vaginal, obesidad y el tabaquismo. Los inhibidores inespecíficos de MMP no han demostrado ser útiles en el tratamiento de enfermedades degenerativas de la matriz extracelular, tales como la artritis, pero al tener una mejor comprensión de las interacciones moleculares y celulares en la matriz extracelular se podrían obtener terapias específicas para tratar a las mujeres con prolapso de órganos pélvicos. Además, un mejor entendimiento de la relación entre esta enfermedad y las MMP, del mantenimiento de fibra elástica, y el estrógeno en el tejido vaginal, podría justificar la evaluación del uso a largo plazo de estrógeno tópico para prevenir o aminorar la progresión del prolapso de órganos pélvicos.