Trasplantando células madre al útero

Una vez que los investigadores han reconocido que las células madre adultas pueden generar múltiples tipos de células y contribuir a la homeostasis de los tejidos, se hizo concebible la posibilidad de explotar este potencial para el tratamiento de trastornos genéticos o adquiridos que se caracterizan por la degeneración del tejido o la disfunción orgánica. El concepto de la medicina regenerativa nació así, con el objetivo general de trasplantar células madre del donante con la finalidad de reemplazar o reparar las células defectuosas del huésped.

Por desgracia, en el caso de un desfase de los HLA (acrónimo inglés de human leukocyte antigen, antígenos leucocitarios humanos) entre donante y receptor, el trasplante se ve obstaculizado por los riesgos de reconocimiento inmunológico y el rechazo del injerto. Sin embargo, un reciente artículo de Amar Nijagal y colegas (J Clin Invest 2011; 121:582-592) revive el debate sobre las ventajas potenciales del trasplante de células madre hacia el feto en gestación temprana. Debido a que en el trasplante de células madre al útero se puede realizar cuando el sistema inmune es inmaduro, esto ofrece la oportunidad teórica para inducir la tolerancia fetal de las células extrañas y con ello evitar el rechazo y la necesidad de tratamiento inmunosupresor. Por estas razones, tal enfoque clínico es atractivo para cualquier trastorno que pueda ser objeto de un trasplante de células madre y poder ser diagnosticado prenatalmente. Sin embargo, a pesar de los resultados de éxito en el trasplante de útero en modelos animales, logrado en su mayor parte con células madre hematopoyéticas (CMH), los resultados positivos de este procedimiento en humanos se han limitado a casos de enfermedades de inmunodeficiencia hereditaria. Uno de los principales obstáculos para la aplicación generalizada y el éxito del trasplante de células madre al útero es la dificultad de conseguir niveles adecuados de injerto.

El grupo de A. Nijagal probó la hipótesis de que el tráfico de células maternas en el feto impide la eficacia del trasplante de células madre en el útero generando una especie de "protección inmunológica" fetal, en donde, las células maternas rechazan las células alogénicas para la madre y el feto. Con el uso de modelos animales, los investigadores probaron su hipótesis en una serie de experimentos que evaluaron el papel de la respuesta inmune materna en la limitación de injerto. En primer lugar se encontraron con que en el trasplante de CMH fetales en el útero provocó un aumento en el tráfico de las células T materna a la sangre fetal. Para probar la hipótesis que las células madre juegan un papel fundamental en el injerto alogénico de células fetales, transfirieron CMH fetales alogénicas en fetos de madres con células B inducidas experimentalmente o con deficiencia de células T (figura 1). Los niveles de injerto fueron significativamente mayores en las madres con deficiencia de células T que en los fetos de madres tipo salvaje o con deficiencia de células B. Por último, cuando en el útero el trasplante de células madre se realizó con CMH adaptadas a la madre, se observaron concentraciones similares de injerto en los receptores de los injertos fetales singénicos y alogénicos.

El presente estudio destaca el papel clave de las células T maternas en la limitación del injerto en el trasplante de útero, en el que las células madre hematopoyéticas (HSC) fetales alogénicas fueron trasplantadas en fetos de ratones tipo salvaje (panel A) y en ratones carentes de células B (grupo B) o células T (grupo C). Sólo la deficiencia de células T resultó en una mejora significativa en los niveles de injerto, en comparación con los niveles de madres tipo salvaje. También se observó un notable nivel de injerto después de un trasplante de CMH fetales que fueron emparejadas genéticamente a la madre (panel D). En conjunto, estos resultados sugieren que las células T maternas son responsables del fracaso del injerto. Por tanto, es posible que el éxito clínico del trasplante de células madre en el útero pueda mejorarse mediante el trasplante de células obtenidas o adaptadas a partir de células maternas (panel E).

La evidencia presentada es clara y llamativa, aunque se necesitan nuevas investigaciones para confirmar estos hallazgos, así como para determinar si las células T maternas son críticas para el éxito de trasplante de células en el útero de la madre en modelos animales. Las diferencias en la placentación entre especies animales pueden predecir las diferencias en el tráfico de las células maternas y por lo tanto la medida en que el fenómeno observado en ratones es relevante para otros animales. Sin embargo, teniendo en cuenta que los mismos tipos de placentación hemocorial y quimerismo materno-fetal se han descrito en humanos, la conclusión de A. Nijagal y colaboradores puede ser relevante para los seres humanos.

La relevancia clínica de este estudio radica en su potencial para mejorar el injerto con el uso de células obtenidas a partir de células de la madre (figura 1). Aunque la recolección de células maternas de mujeres embarazadas presenta algunos obstáculos, los cuales no son insuperables, este enfoque concede ventajas para ampliar la aplicabilidad clínica del trasplante de células madre en el útero más allá del trasplante de CMH e incluir otros tipos de células - como células mesenquimales del estroma células - para el tratamiento de enfermedades congénitas fuera del sistema hematopoyético.

Por último, la noción que las células T maternas son responsables del rechazo del trasplante alogénico de CMH y por lo tanto fundamentales para el éxito del injerto, revela la compleja y paradójica relación entre la madre y el feto durante el embarazo.