El efecto de la progesterona en el embarazo

La mayoría de nosotros debemos nuestra existencia a la influencia tranquilizadora de la progesterona sobre el músculo del útero (miometrio). En el tercer trimestre del embarazo, esta capa muscular se asemeja a un gigante dormido. Una vez despierto, se convierte en uno de los músculos más fuertes en el cuerpo humano para así facilitar el parto. ¿Cómo la progesterona controla al miometrio durante la mayor parte del embarazo? Es una pregunta aún sin respuesta.

Las acciones de la progesterona son reguladas por dos receptores de progesterona, PR-A y PR-B, que funcionan como moduladores de la expresión génica. La hormona parece relajar el miometrio mediante la represión de la expresión de genes que codifican factores referidos colectivamente como proteínas asociadas a la contracción (CAP, por sus siglas en inglés), que promueven el trabajo de parto. Es importante desentrañar los mecanismos moleculares por los cuales los receptores de la progesterona y la progesterona controlan coordinadamente la expresión de las CAP, sin embargo, este aspecto ha sido difícil de realizar debido a que estos receptores no interactúan con los elementos reguladores de la mayoría de los genes CAP.

Nora E. Renthal y colaboradores (Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:20828-33) han descrito recientemente una nueva vía en que la progesterona reprime de manera coordinada la expresión de dos genes críticos de las CAP, la conexina 43 (CNX43), que codifica una importante proteína de unión que ayuda a sincronizar la actividad contráctil, y al gen del receptor de la oxitocina (OXTR), que determina la capacidad de respuesta de las células del miometrio a la oxitocina, un potente estimulador de la contracción. Estos investigadores obtuvieron datos de experimentos realizados en miometrio de humano y ratón y de varios cultivos de células humanas para construir un modelo que explicara cómo la progesterona coordinadamente atenúala expresión de las CAP en las células miometriales. En primer lugar, utilizaron métodos bioinformáticos para explorar la hipótesis que el micro ARN (miRNA) (moléculas cortas de ARN que se unen a secuencias complementarias en el ARN mensajero diana [ARN] e inhiben la traducción) regulan la producción de CAP en células del miometrio. Los investigadores encontraron que los niveles de dos miRNAs que pertenecen a la familia miARN-200 están incrementados en los miometrios de ratón y humano a medida que avanza la gestación y en paralelo con CXN43 y OXTR. Estos datos sugieren que miARN-200 objetivos representan factores capaces de inhibir los niveles de las CAP. Tras el análisis experimental y bioinformático se identificaron dos grandes miARN-200 en el útero del ratón: los factores de transcripción represiva ZEB1 y ZEB2 (zinc finger E-box binding homeobox proteins 1 and 2). El grupo de Renthal encontró que ZEB1 y ZEB2 reprimen la expresión de CXN43 y OXTR en células de miometrio humanas y de ratón. Además, determinaron que ambos inhibían la expresión de los miembros de la familia miARN-200, sugiriendo que estas proteínas y los miARN formaban un bucle represivo de retroalimentación negativa entre sí en las células del miometrio - como se da también en algunos tipos de cáncer humano.

La acción combinada de factores de transcripción inhibitoria ZEB1 y ZEB2 y de los miembros de la familia microRNA (miRNA) -200 regula el efecto de la progesterona sobre las principales proteínas asociadas a la contracción (CXN43 y OXTR) en el útero durante el embarazo. Un reciente ensayo ha demostrado que durante este estado, estas proteínas y miRNAs coordinadamente forman un bucle de retroalimentación negativa en el miometrio a través de la supresión mutua (flechas de color morado con el signo menos). La hormona progesterona estimula la expresión de ZEB1 (flechas verdes con el signo más), cambiando el estado de equilibrio hacia altos niveles de ZEB y bajos niveles de miRNA-200. ZEB1 y ZEB2 inhiben los genes CNX43 y OXTR (flechas azules con el signo menos), mediando el efecto inhibitorio de la progesterona sobre la expresión de las dos proteínas claves asociadas a la contracción. La acción de la hormona disminuye en el momento del parto, y el estado de equilibrio cambia hacia niveles bajos de ZEB y altos de miRNA-200. ZEB1 y ZEB2 ya no suprimen a CNX43 y OXTR, lo que aumenta la contractilidad del miometrio y estimula la aparición del trabajo de parto. La intensidad de las flechas indican la fuerza relativa de los efectos.

Una observación crítica hecha por los investigadores fue que la progesterona directamente estimula la expresión de ZEB1 en ratón y en líneas celulares humanas, promoviendo un estado dominante de ZEB en células del miometrio. Debido a que ZEB1inhibe la expresión de miRNA-200, la expresión de ZEB2 también se incrementa, lo que lleva a la inhibición de la expresión de CXN43 y OXTR. Cuando la acción de la progesterona se debilita al final del embarazo, los niveles de ZEB1 disminuyen, cambiando el estado constante de ZEB-miRNA-200 hacia altos niveles de miARN-200 y bajas concentraciones de ZEB, inhibiendo a CXN43 y OXTR y aumentando los niveles de CXN43 y OXTR (figura 1). La investigación encontró que las concentraciones de ZEB disminuían y las de miRNA-200 aumentaban en modelos de ratón para parto prematuro y que la sobreexpresión artificial de ZEB1 y ZEB2 en las células del miometrio inhibía la contracción inducida por la oxitocina.

¿Podría esta vía de acción de la progesterona en el miometrio durante el embarazo tener relevancia clínica, sobre todo para el desarrollo de terapias que prevengan o repriman el parto prematuro? Es importante determinar si el sistema ZEB-miRNA-200 está implicado en el parto prematuro humano. Si esto es así, sin embargo, el hecho que el bucle ZEB-miRNA-200 esté implicado en la progresión de cáncer genera una alerta en la posible consideración como intervención terapéutica durante el embarazo. Como toda buena investigación, sin embargo, el presente estudio plantea preguntas interesantes y tentadoras posibilidades que deben ser exploradas; el parto prematuro es un enorme y persistente problema de salud pública que requiere nuevos y audaces enfoques.