Rosiglitazona, PPARg y diabetes tipo 2

La prevalencia de la obesidad, de la intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2 aumenta a un ritmo alarmante. Si las tendencias actuales continúan, el 33% de los adultos en los Estados Unidos podría ser diabético el año 2050, una predicción que apoya la necesidad de nuevas estrategias, eficaces y seguras, para la prevención y tratamiento. Recientemente, Jang Hyun Choi y colaboradores (Nature 2010; 466:451-6) publicaron resultados que podrían permitir el desarrollo de agentes antidiabéticos dirigidos al receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARg), un receptor nuclear y factor de transcripción que regula la expresión de cientos de genes, y tiene un papel fundamental en la diferenciación de los adipocitos.

Los activadores sintéticos de PPARg, llamados tiazolidinedionas, son una de las pocas clases de fármacos que actúan principalmente como efectivos sensibilizadores de la insulina, lo que reduce los niveles plasmáticos de insulina y, en teoría, las complicaciones asociadas a la hiperinsulinemia. La eficacia de las tiazolidinedionas resulta de la alteración de la actividad transcripcional de PPARg, aunque los efectos reductores de la glucosa de los diferentes ligandos de PPARg no se corresponden con los cambios en la expresión génica regulada por PPARg. Los efectos secundarios de estos medicamentos incluyen aumento de peso, retención de líquidos, insuficiencia cardíaca congestiva y fracturas óseas (figura 1). Dado que tales resultados adversos se han vuelto más evidentes, el uso de estos principios es bastante polémico. A principios de 2010, la FDA restringió severamente la utilización de una tiazolidinediona recetada frecuentemente, la rosiglitazona, debido a un incremento asociado a las tasas de complicaciones por causas cardiovasculares.

Las tiazolidinedionas tienen efectos beneficiosos y nocivos en los tejidos. Algunos son directos, mientras que otros indirectos. Se cree que la diferenciación de los adipocitos es beneficiosa por varias razones, incluyendo la producción de adipoquinas por los adipocitos pequeños y la formación de un extenso almacenamiento de lípidos para que estos no se depositen ectópicamente. Las diferentes tiazolidinedionas tienen efectos variables sobre los perfiles lipídicos en el plasma.

Los efectos metabólicos de las tiazolidinedionas son principalmente el resultado de la regulación transcripcional en el tejido adiposo y otros tejidos (incluyendo a otras células como los macrófagos) que afecta la sensibilidad a la insulina en el cuerpo (figura 1). Aunque el clásico efecto agonista de las tiazolidinedionas integra la inducción de un programa génico adipogénico, se desconocen los mecanismos de los efectos sensibilizadores a la insulina de estos fármacos. Los adipocitos tienen un papel importante en la regulación del metabolismo mediante el almacenamiento de los lípidos y por lo tanto reducen su acumulación ectópica en otros tejidos y secretan hormonas y citoquinas que regulan la sensibilidad a la insulina sistémica, los procesos inflamatorios, y la biología vascular, lo que afecta el riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares. Una mejor comprensión de las acciones de las tiazolidinedionas sobre los adipocitos podría proporcionar pistas para el desarrollo de agentes más seguros que los dirigidos hacia PPARg, y preservar el efecto sensibilizador de la insulina con disminución de los indeseados efectos secundarios.

El grupo de J.H. Choi encontró que el residuo de serina en la posición 273 de PPARg es fosforilado por la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5), alterando la actividad transcripcional. Esto resulta en la reducción de la expresión de varios genes que promueven beneficiosos efectos metabólicos, en particular la sensibilidad a la insulina (figura 2). CDK5 es activada por citocinas proinflamatorias que están incrementadas en el tejido adiposo de sujetos obesos y en respuesta a dietas altas en grasas. Esto sugiere que la transcripción modificada PPAR-CDK5 en cierta medida atenúa el impacto beneficioso del tejido adiposo en el metabolismo corporal. Tal proceso podría contribuir a la desregulación metabólica de la obesidad.

La rosiglitazona no sólo induce la transcripción controlada de PPARg, también inhibe la fosforilación CDK5 de PPAR. Esta inhibición selectiva restaura la expresión de los genes de los adipocitos, como la adiponectina (ADIPOQ), que son importantes para los positivos efectos del metabolismo del tejido adiposo. Las actividades antidiabéticas de varios ligandos PPAR no tiazolidindionas se correlacionan mejor con la inhibición de la fosforilación CDK5 de PPAR que con la inducción de la adipogénesis. Provocativamente, en un pequeño grupo de personas con intolerancia a la glucosa tratadas con rosiglitazona, la disminución de la fosforilación de PPAR en el residuo de serina 273 se correlaciona con el grado de sensibilidad a la insulina. Sería importante determinar si la inhibición de la fosforilación inducida por CDK5 es causa o consecuencia del efecto terapéutico del tratamiento con rosiglitazona, y si la inhibición es necesaria para el efecto sensibilizador de la rosiglitazona.

La regulación de la actividad PPARg (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma) en personas saludables y estado magro (panel A) difiere de la regulación en la obesidad y estado resistente a la insulina (panel B). La obesidad, una dieta alta en grasa y distintos tipos de lípidos y ácidos grasos, inducen la producción de citoquinas inflamatorias, que activan la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5). La CDK5 fosforila a PPARg en el residuo de serina 273 activa un programa de transcripción que es distinto al de PPARg no fosforilado. Las diferencias incluyen la inducción y represión de un conjunto de genes (representado por A, B y C), en comparación con los programas de transcripción en el tejido adiposo de los no obesos o en estado sensible a la insulina. Además de la activación de PPARg, ciertos ligandos antidiabéticos de PPARg también bloquean la fosforilación de CDK5. Este efecto potencialmente puede restaurar el programa de transcripción de PPARg hacia el estado magro saludable o preferentemente activar programas genéticos sensibilizadores a la insulina.

Estos datos contribuyen a potenciar la idea que la modificación de la maquinaria transcripcional para afinar la expresión génica puede permitir una mayor eficacia terapéutica y disminuir los efectos secundarios de los medicamentos dirigidos a los receptores nucleares. Objetivos similares han llevado al desarrollo de los agonistas selectivos del receptor de estrógeno, del receptor de andrógenos y del receptor de la hormona tiroidea, aunque los mecanismos que confieren la especificidad de los agonistas de los receptores son diferentes. Los estudios muestran la superposición de matriz, pero distintos perfiles de expresión de los genes asociados con el uso de diferentes tiazolidinedionas, y los estudios clínicos tienen distintos efectos de las tiazolidinedionas individuales sobre las lipoproteínas plasmáticas, lo que refuerza la posibilidad de desarrollar agonistas selectivos PPAR.

La investigación de J.H. Choi y colegas sugiere un enfoque específico para el desarrollo de ligandos PPARg selectivos: centrarse en la fosforilación CDK5 de PPAR o en los efectos selectivos de esta fosforilación (figura 2). Aunque es demasiado pronto para concluir que la fosforilación CDK5 de PPAR tiene un papel fundamental en la fisiología normal o la fisiopatología de la obesidad y en la resistencia a la insulina, estas conclusiones proporcionan una prueba que los resultados de la transcripción de los ligandos de PPAR se pueden apartar de los efectos subyacentes de la sensibilización a la insulina. Será importante determinar si los efectos secundarios y terapéuticos pueden ser separados. ¿Sería conveniente desarrollar más ligandos PPAR selectivos cuando otros tipos de fármacos contra la diabetes están en desarrollo? Es muy posible. Incluso en ausencia de una diabetes manifiesta, la resistencia a la insulina confiere un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, cáncer y mortalidad, y la gran mayoría de las personas obesas tienen resistencia a la insulina y por tanto están en riesgo de sufrir estas consecuencias. Fármacos insulino-sensibilizadores posiblemente podrían ser utilizados para prevenir el desarrollo de la diabetes y la enfermedad cardiovascular en personas con resistencia a la insulina.