La extravasación de coágulos sanguíneos

El sistema nervioso central es un objetivo para la tromboembolia, la cual puede surgir a partir del flujo arterial del cerebro, el corazón, y, en determinadas circunstancias, desde el sistema venoso. La forma en que la estructura cerebral maneja muchos de los pequeños émbolos se desconoce, pero la alta incidencia de accidentes cerebro vasculares isquémicos tromboembólicos indica que el proceso no es infalible. Un estudio reciente realizado por Carson K. Lam y colegas (Nature 2010; 465:478-482) muestra cómo algunos trombo-émbolos pueden eliminarse de la vasculatura.

El concepto de la hemostasia órgano-específica implica una interacción única entre los procesos hemostáticos y vasculares en el sistema nervioso central. Los componentes del sistema fibrinolítico son liberados para mediar en estos procesos, pero no dan cuenta de la eliminación de todos los émbolos. Por ejemplo, en ratones, la expresión del plasminógeno varía según la región en el sistema nervioso central. Aunque el nivel de activador tisular del plasminógeno no aumenta durante la isquemia focal en los primates, la uroquinasa y el inhibidor del activador del plasminógeno 1, su inhibidor principal, se generan rápidamente por el sistema vascular en el lugar isquémico. No se sabe si esto es un proceso efectivamente tromboembólico en las ramas distales del árbol arterial cerebral durante la isquemia. Además, no está claro si el activador tisular del plasminógeno endógeno afecta la lisis y la eliminación del trombo-embolismo de la microvasculatura.

El equipo de Lam utilizó la microscopía confocal in vivo para analizar la eliminación de las micro-embolias marcadas por fluorescencias en las arteriolas terminales y capilares en el cerebro de ratón después de la inyección de estas microembolias en la arteria carótida interna. Ellos observaron que aproximadamente la mitad de las oclusiones fueron eliminadas de los microvasos 2 horas después de la inyección, presumiblemente a través de una combinación de fibrinolisis y fuerzas hemodinámicas. La observación de las microembolias marcadas fuera del lumen vascular y de la restauración del flujo sanguíneo sugiere que los émbolos que permanecieron fueron eliminados en el transcurso de días por un fenómeno de extravasación. Micrografías electrónicas indicaron la presencia de coágulos de fibrina fuera del lumen. La extravasación no estuvo acompañada de indicadores de muerte celular del endotelio o la proliferación. Imágenes posteriores mostraron proyecciones de la membrana del endotelio formando una estructura similar a la vesícula alrededor del trombo; ésta posteriormente se abrió al espacio perivascular, liberando el coágulo al exterior. Este proceso fue co-localizado con la actividad gelatinolítica perivascular, y un inhibidor de la gelatinasa redujo la extravasación de forma dosis-dependiente.

Las oclusiones microvasculares estuvieron acompañadas por la eliminación focal transitoria de las espinas dendríticas en las inmediaciones de los vasos ocluidos. No se observaron anomalías sinápticas o indicadores de muerte celular en las zonas afectadas de los ratones jóvenes (4 meses de edad), sin embargo, en los de 22 meses, las oclusiones microvasculares se asociaron con sinapsis distróficas y el aumento de la expresión de un marcador de apoptosis. Por otra parte, los animales más viejos tenían menos émbolos extravasados, sugiriendo que el deterioro progresivo de la remoción de los micro-émbolos con la edad puede ser la base del aumento de susceptibilidad del cerebro a las oclusiones microvasculares.

El fenómeno de extravasación descrito por el estudio de Lam y colegas (figura 1) no se entiende bien. Los procesos de liquidación dependen del tamaño y cantidad de los objetos embólicos pero no de su composición. Los objetos de 20 micras o más grandes parecen desencadenar la externalización a través de reacciones vasculares del endotelio de la superficie celular. Sin embargo, esta externalización se produce en las arteriolas precapilares, que son vasos con túnica media y componentes gliales. Estas arteriolas están rodeadas por el espacio de Virchow-Robin, un lugar limitado por la túnica media y la glía limitante. Parece probable que los objetos embólicos sean trasladados desde el lumen vascular en este espacio por medio de la activación de células endoteliales y el remodelado vascular. Aún no se ha determinado si este fenómeno se limita a los vasos que están rodeados por el espacio de Virchow-Robin.

Carson K. Lam y su equipo, observaron recientemente que trombo-émbolos son eliminados del lumen superficial de las arteriolas y capilares del cerebro del ratón. Se detallan los potenciales mecanismos que pudiesen ser la base de la extravasación de partículas de las arteriolas en la superficie del cerebro. Las señales que inician la transferencia de los émbolos a través de la pared arterial se desconocen, pero podrían incluir vías químicas, tales como las interacciones con los receptores de adhesión a la superficie o glicoproteínas de superficie en las células endoteliales, canales iónicos sensibles al flujo, características de la superficie de la arteriola, o todas estas formas de señales. Las fuentes específicas de la actividad gelatinasa observadas y asociadas a la embolia, no se conocen y pueden incluir cualquiera de los tipos de células detectadas en la unidad neurovascular. Los efectos de la actividad de la gelatinasa sobre la matriz extracelular o sobre la integridad vascular tampoco se han descrito. Por último, el mecanismo o mecanismos por los cuales los émbolos extravasados se eliminan en el espacio perivascular no se conocen. Estos mecanismos, que pueden incluir la fagocitosis, la proteólisis extracelular, o ambas, podrían conducir a la inflamación localizada y al daño celular. MMP, siglas para metaloproteinasas de la matriz.

En el sistema nervioso central, los elementos de la sangre y del neurópilo están estrictamente separados, con tal de prevenir que los componentes del plasma sean potencialmente tóxicos para las neuronas y células gliales a través de la interacción con el compartimento perivascular. Por ejemplo, durante la isquemia en el sistema nervioso central, el factor tisular perivascular está expuesto al plasma, por lo tanto se inicia la vía extrínseca de la coagulación que genera la trombina, de manera que la fibrina se forma en el espacio perivascular. Como objetos embólicos son trasladados en el espacio perivascular, se esperaría que la fibrina se genere si el "sello" está incompleto. Por otra parte, dichos objetos pueden ser devorados por los monocitos o macrófagos, sin embargo, la manera en que los movimientos de partículas podrían tener lugar no se conoce. El aspecto de la actividad de la gelatinasa, observada en el estudio, podría proporcionar una pista.

El tiempo de extravasación, en orden del día en lugar de horas, es relevante, así como la menor capacidad de extravasación dada por el envejecimiento. Esta caída de capacidad puede contribuir a lesiones en el sistema nervioso central que conducen al deterioro cognitivo vascular (ya sea iniciado por material embólico o por la extravasación de material particulado) con el perjuicio adicional causado en los casos de isquemia global o regional.

Muchas preguntas surgen del artículo publicado por Carson K. Lam y colegas, como por ejemplo, qué ocurre con los objetos extravasados, qué desencadena su extravasación, y si ellos se producen en las partes más profundas de la vasculatura cerebral. Sus resultados, junto con los efectos de la tromboembolia en la función cerebral, ponen de relieve algunas de las muchas preguntas sin respuesta sobre nuestra comprensión de cómo la vasculatura cerebral y los tejidos que la mantiene interactúan entre ellos.