La ciclofilina A y los aneurismas aórticos abdominales

Los aneurismas aórticos abdominales ocurren en el 9% de los adultos mayores de 65 años, y su ruptura provoca cerca de 15.000 muertes anuales en los Estados Unidos. Aproximadamente unos 33.000 pacientes se someten a su reparación cada año, con enfermedades asociadas, muerte y elevados costos de atención de la salud. Fumar es un factor de riesgo importante. A pesar que se recomiendan manejos agresivos de la hipertensión y la hiperlipidemia en estas personas, la terapia para la enfermedad tiene poco efecto sobre el crecimiento del aneurisma y la rotura. En este contexto, un reciente estudio de Kimio Satoh y colegas es alentador, ya que arroja una nueva luz sobre la formación de los aneurismas, y por tanto, reaviva el interés de una terapia que ha demostrado proteger experimentalmente desde hace más de una década.

Estudios epidemiológicos y patológicos han dado algunas pistas sobre esta condición. Si bien ocurren con frecuencia en la aterosclerosis, comparten varios factores de riesgo en común, por ejemplo, las lesiones ateroscleróticas se dan predominantemente en la íntima mientras que la media y la adventicia están principalmente involucradas en los aneurismas. La característica patológica de la aterosclerosis es la formación de células espumosas, mientras que los aneurismas se caracterizan por el estrés oxidativo intenso, inflamación, degradación de la matriz y la apoptosis de las células musculares lisas. Actualmente, se han probado los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz en humanos, pero su eficacia es limitada, en parte porque se dirigen a un solo aspecto del proceso patológico. Estudios en animales han demostrado que la angiotensina II induce el estrés oxidativo vascular, inflamación, la degradación de la matriz y la apoptosis celular de los músculos y contribuye a la formación de aneurismas. Investigaciones en seres humanos también sugieren efectos de la angiotensina II en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, los mecanismos celulares que vinculan estos procesos anormales con los aneurismas aórticos abdominales permanecen sin dilucidar.

El grupo de K. Satoh examinó la función de la ciclofilina A (codificada por la peptidil-isomerasa prolil [Ppia]) en aneurismas de aorta abdominal inducida por la infusión de angiotensina II en ratones con hiperlipidemia, modelo establecido de formación de aneurismas. La ciclofilina A, miembro de la muy conservada y ampliamente expresada familia de proteínas llamadas inmunofilinas, es el objetivo intracelular del fármaco inmunosupresor ciclosporina. La ciclosporina se une a la ciclofilina A y forma un complejo ternario con la calcineurina, lo cual inhibe su actividad. El control de la translocación de la calcineurina bloquea el factor nuclear de células T activadas en el núcleo, inhibiendo, a su vez, la transcripción de genes de la inflamación y la activación de células T. Esta inhibición es la base de los efectos inmunomoduladores de la ciclosporina. Sin embargo, las inmunofilinas también poseen actividad enzimática peptidil-prolil cis-trans-isomerasa. El dominio prolil-peptidil cis-trans-isomerasa de la ciclofilina facilita la unión a CD147, también conocido como un inductor de las metaloproteinasas de matriz extracelular. Esta contacto posibilita su translocación a la superficie celular, desempeñando un papel fundamental en la actividad de metaloproteinasas de la matriz, lo que lleva a la degradación de la matriz. Esta observación, junto a que la ciclofilina A es secretada por células lisas del músculo en respuesta a las especies reactivas de oxígeno y que provoca inflamación vascular (figura 1), llevó a los investigadores a examinar su rol en la formación de aneurismas aórticos abdominales.

La angiotensina II, a través de la inducción de especies reactivas de oxígeno, genera ciclofilina A en células musculares, lo que, a su vez, provoca el reclutamiento de células inflamatorias, activación de metaloproteinasas de la matriz-2 y la producción de especies reactivas de oxígeno. En conjunto, estos factores conducen a la degradación de la matriz, la apoptosis de las células musculares, y, en consecuencia, la formación de aneurismas. La ciclofilina A, inducida por especies reactivas de oxígeno, actúa a través de mecanismos autocrinos y paracrinos para sobre-regular la producción de especies reactivas de oxígeno, indicativo de un ciclo de retroalimentación positiva.

La supresión de Ppia en ratones, conduce a la ausencia de ciclofilina A en los tejidos de la aorta, impidiendo la formación de aneurismas aórticos abdominales en respuesta a la infusión de angiotensina II. La inflamación aórtica, el estrés oxidativo y la degradación de la matriz también se reducen notablemente por la eliminación de Ppia. Los ratones que carecen de ciclofilina A estuvieron completamente protegidos contra la rotura aórtica que conducía a la muerte súbita, lo que ocurrió en el 35% de los animales del grupo control. En una serie de experimentos de trasplante de médula ósea, así como en los que la ciclofilina A fue selectivamente sobre-expresada en células del músculo liso, los autores demostraron que la expresión de ciclofilina A en células musculares lisas, en lugar de células derivadas de la médula ósea (por ejemplo, macrófagos y linfocitos T), es crucial para el desarrollo de aneurismas aórticos abdominales.

Uno de los aspectos más interesantes del estudio es que los investigadores examinaron la angiotensina II inducida por la actividad de las metaloproteinasas de matriz tipo 2 en células musculares derivadas de las diferentes regiones de la aorta. Se observó un aumento de actividad en las células del músculo liso aisladas de la aorta suprarrenal, sitio preferencial de formación de aneurismas en ratones (en comparación con la aorta infrarrenal en humanos), y mostrando además que la supresión de Ppia abolió la angiotensina II inducida por la actividad de las metaloproteinasas de matriz tipo 2 en células musculares lisas. Por último, para dar relevancia en humanos, los autores demostraron que la angiotensina II causa la liberación de ciclofilina A y la activación de las metaloproteinasas de matriz tipo 2 en células musculares humanas derivadas de aneurismas aórticos abdominales. El tratamiento con ciclosporina bloqueó la angiotensina II inducida en células musculares en los seres humanos.

Se sabe que la inflamación contribuye a la patogénesis de los aneurismas aórticos abdominales. Los estudios han evidenciado que el tratamiento con ciclosporina inactiva la ciclofilina A en células inmunes, atenuando la formación de aneurismas abdominales en modelos de infusión de elastasa. Los autores de ese ensayo señalan que los efectos inmunosupresores de la ciclosporina probablemente se opongan a su uso en pacientes con aneurismas. K. Satoh y colegas, proponen, finalmente, que la ciclofilina A en células musculares es un vínculo importante entre el estrés oxidativo, la inflamación y la degradación de la matriz en la patogénesis de los aneurismas aórticos abdominales. El desarrollo de un agente que inactive selectivamente la ciclofilina A en células musculares, o que bloquee su unión a CD147, podría ser un enfoque muy positivo para prevenir el crecimiento y la ruptura de aneurismas.