Cáncer de hígado y género

El carcinoma primario de las células del hígado es una importante enfermedad en todo el mundo, con una incidencia cada vez mayor en los Estados Unidos. La gran mayoría de los casos se producen en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). El riesgo relativo de carcinoma hepatocelular en individuos con infección crónica por VHB o VHC es de 25 a 30 veces mayor que el de aquellos sin infección. La respuesta inmuno-inflamatoria del hospedador a los antígenos virales induce al daño en los hepatocitos, seguido de su regeneración y el desarrollo de fibrosis y cirrosis, características importantes en la patogénesis del cáncer hepatocelular.

Los hombres tienen una mayor prevalencia del tumor en comparación a las mujeres; el porcentaje de hombres afectados respecto a las mujeres afectadas varía entre 2:1 y 4:1, dependiendo de la región geográfica. Por ejemplo, la prevalencia entre hombres y la relación de hombres afectados frente a las mujeres afectadas es mayor en la región de Asia y el Pacífico, donde la infección crónica por VHB es endémica. Las razones de disparidad entre el hombre y la mujer son poco claras, pero pueden incluir factores ambientales tales como una mayor persistencia de la infección por el VHB o el VHC, el abuso de alcohol y el hábito de fumar. Factores genéticos y hormonales también son importantes, como se ha subrayado en un reciente estudio de Wilscott E. Naugler y colaboradores.

En modelos de ratón para el carcinoma hepatocelular, en los que el cáncer es provocado por la exposición a dietilnitrosamina, la disparidad entre los sexos es aún más sorprendente que la observada en humanos. Cuando la dietilnitrosamina es administrada parenteralmente en grandes dosis, casi todos los ratones machos, y aproximadamente el 30% de los ratones hembras, posteriormente padecerán un tumor hepatocelular. La dietilnitrosamina es convertida por las enzimas hepáticas a una forma electrofílica, dañando el ADN y por consiguiente, causando la muerte de las células y la regeneración del tejido hepático, que posteriormente conduce a la formación del carcinoma hepatocelular (figura 1). Los estudios han demostrado que los factores hormonales pueden ser críticos para la carcinogénesis mediada por dietilnitrosamina; la castración o la administración de estrógenos reduce la tasa de formación del cáncer hepático en ratones machos.

La administración de 100 mg por kilogramo de peso corporal de dietilnitrosamina a ratones resulta en daño hepático, manifestándose en aumentos de alanina aminotransferasa, apoptosis, muerte celular y proliferación de hepatocitos. Varios meses más tarde, el 100% de los animales machos y el 30% de las hembras tiene un carcinoma hepatocelular. El reciente estudio de Naugler y colaboradores indicó que la modulación estrogénica de la síntesis de interleuquina-6 en células de Kupffer explica esta diferencia de susceptibilidad. Los estrógenos eliminan la interleuquina-6 en respuesta a las células de Kupffer al detectar la muerte de los hepatocitos. En este contexto, la expresión del ARN mensajero de la interleuquina-6 en las células de Kupffer parece ser dependiente del factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88) a través de los receptores semejantes a Toll. Por lo tanto, los niveles de estrógenos encontrados en las hembras y no en ratones machos inhiben la producción interleuquina-6 y suprime la formación de tumores hepáticos inducida por dietilnitrosamina.

El grupo de Naugler ha delineado el mecanismo molecular que subyace a este efecto protector del estrógeno. La clave de este proceso es el nivel de la citoquina proinflamatoria interleuquina-6 después de la administración de dietilnitrosamina. Los autores encontraron que los ratones machos tenían elevadas concentraciones de alanina aminotransferasa (indicador de daño a los hepatocitos), tasas más altas de apoptosis en hepatocitos, y acelerada proliferación de los mismos después de la exposición a la dietilnitrosamina. Sin embargo, la administración de estrógenos disminuyó el nivel de alanina aminotransferasa en los machos, y los animales ovariectomizadas tenían los mismos niveles de la enzima que los ratones machos, lo que indicaría un sorprendente efecto de los estrógenos sobre la lesión hepática. Y en ratones machos “knock-out” para interleuquina-6, la administración de dietilnitrosamina se tradujo en una menor incidencia de carcinomas y una mayor probabilidad de supervivencia.

Naugler y colaboradores demostraron que la expresión de la interleuquina-6 depende del factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88), que participa en la señalización de los receptores semejantes a Toll (figura 1). Los ratones machos deficientes en MyD88 no tienen tumor hepático después de la exposición a dietilnitrosamina. Además, los investigadores demostraron que el tratamiento con estrógeno de las células de Kupffer (un tipo de macrófagos) aisladas de hígado poseen una menor transcripción del gen de la interleuquina-6 después de la exposición a los hepatocitos necróticos, sugiriendo que la reducción de la interleuquina-6 mediada por los estrógenos de las células de Kupffer reduce el riesgo de cáncer en las hembras. Por lo tanto, a nivel celular, las células de Kupffer parecen ser fundamentales. Esto detecta los desechos por medio de los receptores Toll, los cuales transmiten la señal al núcleo a través de la molécula mensajera MyD88. Lo anterior regula positivamente la producción de interleuquina-6, un proceso que es contrarrestado por los estrógenos. El aumento de las concentraciones de interleuquina-6 contribuye al desarrollo del carcinoma hepatocelular.


¿Cómo se relacionan estas conclusiones con las características biológicas y las enfermedades en los seres humanos? Las nitrosaminas pueden encontrarse en determinados alimentos, como la carne, después de la adición de nitratos o nitritos como conservantes, pero sus niveles son mucho menores que los necesarios para causar un tumor de hígado en modelos de ratón. Tal vez, el mejor modelo de roedores para el carcinoma hepatocelular humano sea la marmota canadiense (Marmota monax). Esta especie ha sido particularmente útil para el desarrollo de los análogos de nucleósidos que inhiben la replicación viral y, por consiguiente, reducen en gran medida el riesgo de carcinoma. La infección de los cachorros recién nacidos con el virus de la hepatitis de marmota, lo que eleva la homología del ácido nucleico con el del VHB, causa infección viral persistente y hepatitis crónica, así como la posterior integración del ADN vírico en el ADN celular del huésped, seguido del desarrollo del carcinoma hepatocelular en casi el 100% de los animales dentro de los 4 años. Sin embargo, después de la exposición neonatal al virus de la hepatitis, marmotas machos y hembras tienen similares probabilidades de convertirse en portadores crónicos, de sufrir cáncer de hígado, y de sobrevivir. Sería interesante comprobar si los niveles de la interleuquina-6 son similares en ambos géneros, como podría predecirse en el estudio de Naugler y colaboradores. También cabría probar la existencia de una disparidad entre sexos de los niveles séricos de la interleuquina-6 o de la presencia de su ARN mensajero (ARNm) en los hepatocitos de personas con infección crónica por VHB o VHC que tienen cirrosis y en los que no tienen tal condición.

Si los hombres de alto riesgo tienen elevado el ARNm de la interleuquina-6 y los niveles de la proteína, en comparación con las mujeres, ¿podrían los estrógenos o compuestos estrógenos miméticos ser útiles para la profilaxis de los seres humanos? Aunque es atractivo, tal enfoque en las personas con riesgo de cáncer hepático plantea cuestiones respecto a los efectos secundarios adversos sobre los sistemas hepático, cardiovascular y endocrino que puedan ser evaluados por estudios clínicos. Así, los enfoques antivirales que reducen la replicación del VHB o erradican la persistencia de la infección por VHC, probablemente tengan un efecto sustancial en la prevención del carcinoma hepatocelular.