INTRUCCIÓN

Los conclusiones de recientes investigaciones señalan que el término “pérdida de memoria” podría ser una descripción inexacta de las clases de déficit mentales relacionados con anomalías neurodegenerativas. Las memorias podrían estar aún ahí, pero no podrían “surgir” debido a la degeneración neuronal. Por ejemplo, una de las características de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida gradual pero inevitable de la memoria, y la biomedicina nunca no ha podido dilucidar si los recuerdos se pierden realmente o se vuelven inaccesibles. Respecto a esto, la mayoría de los esquemas actuales están dirigidos a intentar modificar las primeras etapas de la enfermedad, cuando todavía no existe pérdida o destrucción significativa de neuronas. Los actuales ensayos sugieren dos vías prometedoras de tratamientos que podrían aliviar deficiencias del aprendizaje y la disfunción cognoscitiva en humanos que sufren de Alzheimer u otras patologías neurodegenerativas.

Fundamentando lo anterior, se ha podido restaurar la memoria de ratones sometidos a pérdida neuronal para imitar las fallas de acceso a los recuerdos como en las personas con Alzheimer. Por una parte, los animales son capaces de recuperar la memoria a largo plazo y la capacidad de aprender mediante su ubicación en ambientes altamente estimulantes, enriquecidos con juguetes, variados elementos u otros estímulos sensoriales, consiguiendo en el tiempo usar su memoria y encontrar el camino en los laberintos que habían aprendido a circular semanas antes, previo a la degeneración neural inducida. Si bien el enriquecimiento ambiental no parece recuperar las memorias perdidas, sí sería capaz de promover el crecimiento de nuevas neuronas y la formación de sinapsis.

Se han observado similares resultados, como segunda vía, cuando los roedores modificados recibieron un medicamento conocido como inhibidor de histona deacetilasa (HDAC), un principio que se usa principalmente para combatir el cáncer, el cual parece actuar molecularmente para estimular genes que producen factores de crecimiento y proteínas vitales. En este caso, los animales a los que se suministró el inhibidor tenían menos problemas de encontrar su camino en los laberintos y realizar tareas que dependen de la memoria, frente a los ratones sin el medicamento. De igual manera, los inhibidores de la HDAC podrían estimular genes críticos para la memoria de aprendizaje en los cerebros de los roedores. Esto podría haber formado nuevas redes neuronales dando un acceso renovado a las memorias útiles.

En definitiva, para la autora del presente artículo, la doctora Marilyn S. Albert, directora de neurociencia cognoscitiva en la prestigiosa Universidad norteamericana Johns Hopkins, la investigación está revelado que, más bien que cualquier patrón universal de cambios en las neuronas del cerebro, la declinación cognoscitiva relativa a la edad parece deberse más a pequeñas alteraciones en la ramificación neuronal y el número de conexiones en regiones específicas del cerebro. Aspectos, que desde el punto de vista médico, podrían perfectamente corregirse a favor de los pacientes.

Cambiar la trayectoria del declive cognitivo

Retrasar el inicio de la pérdida cognoscitiva o reducir su declinación una vez comenzada se han convertido en objetivos cada vez más importantes con el envejecimiento de la población. Los cambios relativos a la edad en las funciones cognoscitivas como en la memoria ocurren incluso entre personas sanas y se han observado en seres humanos, primates no humanos y roedores. Por otra parte, varios desórdenes neurodegenerativos que causan problemas de memoria son cada vez más frecuentes con el transcurso de los años. La alteración degenerativa neurológica más común es la enfermedad de Alzheimer: cerca de 5 millones de personas en los Estados Unidos la sufren, y las estimaciones de tendencias indican que de aquí a 40 años cerca de 16 millones de individuos padecerán la enfermedad. Retrasar el comienzo de la enfermedad en unos 5 años reduciría este potencial predominio a la mitad.

La comprensión que el aumento del Alzheimer creará una enorme carga en la salud pública ha generado un esfuerzo mundial para encontrar mejores tratamientos. De igual manera, es también relevante dilucidar los factores que permitan a las personas mayores mantener la función cognoscitiva durante el transcurso de su vejez.

Los modelos animales son cada vez más importantes para evaluar estos temas. Los roedores, particularmente, ratas y ratones, son el foco de muchos experimentos; debido en parte a la facilidad con lo cual sus comportamientos pueden ser estudiados y ser genéticamente modificados. El desempeño cognoscitivo a menudo se determina midiendo el rendimiento de la memoria (por ejemplo, con la prueba del laberinto de agua de Morris). Las ventajas de tales modelos son que permiten al investigador separar los efectos ambientales y genéticos y al mismo tiempo, analizar los mecanismos subyacentes del cerebro que pudiesen estar implicados.

Los estudios más comunes analizan o examinan los cambios en la función cerebral, así como en la cognición, en grupos de exposición animal antes y después de la manipulación ambiental. Estas medidas se comparan con las de los animales que no se han expuesto a dicha manipulación. Fischer y colegas (Nature. 2007 May 10; 447(7141):178-82) acaban de divulgar un innovador ensayo basado en este diseño donde probaron el efecto del enriquecimiento ambiental (conjunto de técnicas que proporcionan un entorno estimulante). En su versión actual, el ambiente enriquecido consiste en una jaula que contiene muchos objetos que el animal puede explorar. La duración de la exposición y el grado de estímulo pueden ser alterados cambiando los objetos y sus frecuencias, variando el número de animales en la jaula en un mismo tiempo, o ambos.

Dos resultados muy importantes han arrojado los estudios en animales con ambientes enriquecidos. Primero, se ha podido potenciar el aprendizaje y la memoria. En segundo lugar, se ha aumentado la neurogénesis hipocampal (pero no la neurogénesis en el bulbo olfativo). Si bien algunos investigadores han publicado sobre la mayor expresión de los factores de crecimiento en el cerebro, incluyendo el factor de crecimiento derivado del cerebro, estos resultados no se han podido replicar debidamente.

Los estudios que implican modelos con ratones transgénicos para la enfermedad de Alzheimer han demostrado que el aprendizaje y la memoria también mejoran después de la exposición al enriquecimiento ambiental. Los ratones con el gen de la enfermedad de Alzheimer producen placas, similares a las descritas en pacientes con la patología, que contienen la proteína beta amiloide (βA). Sin embargo, los resultados son diferentes con respecto a los cambios neurobiológicos que ocurren paralelamente a estas alteraciones del comportamiento. Algunas investigaciones han reportado niveles reducidos de βA, otras niveles estables de βA, y algunas niveles crecientes de la proteína.

Aunque el modelo de ratón usado por Fischer y colegas no tiene las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, sí produce la pérdida y degeneración neuronal. El resultado que el enriquecimiento ambiental mejora el aprendizaje y la memoria (figura 1) y su correlación con la mayor acetilación de histonas en el ratón mutante realza el trabajo en modelos transgénicos de ratón para la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, ellos también demostraron que las inyecciones de un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC), qué también aumenta la acetilación de la histona, facilita el desempeño de la memoria. Después de las inoculaciones, de igual manera se elevaron los marcadores de crecimiento sináptico y dendrítico. La acetilación de la histona se ha asociado a la plasticidad sináptica, sugiriendo el mecanismo por el cual el enriquecimiento ambiental es capaz de mejorar la memoria.

Los ratones dejados en la jaula normal (sin el enriquecimiento ambiental) tenían la memoria deteriorada, mientras que los expuestos al enriquecimiento ambiental habían mejorado su capacidad de recordar (adaptado de Fischer y colaboradores).

El próximo desafío será clarificar las alteraciones neurobiológicas más críticas, base de las mejoras en el aprendizaje y la memoria, ocurridas con la manipulación ambiental en estos modelos animales. Como Fischer y colaboradores precisaron, la función del incremento de la neurogénesis en el modelo necesita ser tratado de forma más extensa. También reportan que algunas formas de HDAC, tales como HDAC5, están asociadas a alteraciones en el factor de crecimiento derivado del cerebro. Además, debería ser examinado con más detalle la relación entre las elevadas cantidades de este factor de crecimiento con la exposición al enriquecimiento ambiental. El trabajo del grupo de Andre Fischer demuestra el valor de estos modelos para identificar la trayectoria de la declinación cognoscitiva en el envejecimiento y en los desórdenes neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer.